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EGFR突变与I期肺腺癌复发风险：基于人群的基因组联合分析

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

早期肺腺癌患者的复发风险预测一直是临床难题，而EGFR突变的预后价值长期存在争议。中国医学科学院肿瘤医院团队通过一项纳入410例患者的人群研究，揭示了EGFR突变及其共突变模式对I期肺腺癌无复发生存（RFS）的影响，并首次结合机器学习算法构建高精度复发预测模型。本文不仅为EGFR突变的临床价值提供新证据，更为个体化术后管理提供了基因组学工具，值得临床医生与研究者关注。相关成果已于2025年2月发表于Ann Surg Oncol杂志。

研究背景

EGFR突变作为肺腺癌中最常见的驱动基因变异，在晚期肿瘤中的治疗意义已明确，但其在早期肺腺癌中的预后价值仍存争议。早期研究显示，未接受EGFR-TKI治疗的患者中，EGFR突变可能与较好的生存相关，但后续一项纳入22项研究的荟萃分析否定了其独立预后价值。然而，亚组分析提示特定人群可能存在差异：例如，中国患者的实性结节或病理II/III期亚组、日本患者的T1c/T2a纯实性肿瘤亚组中，EGFR突变与更高复发风险显著相关。值得注意的是，EGFR突变在东亚人群中的发生率显著高于西方（约50% vs 10-15%），且与女性、非吸烟者高度相关，这使得其在亚洲早期肺腺癌中的临床意义尤为关键。

近年来研究进一步发现，EGFR与其他驱动基因的共突变可能放大预后影响。例如，TP53共突变可降低晚期患者对EGFR-TKI的敏感性，NF1共突变可能促进治疗耐药。在早期肺腺癌中，含微乳头成分的肿瘤若存在EGFR共突变，复发风险也会增加。然而，现有研究多局限于单一基因或特定突变亚型，缺乏对共突变模式的系统性分析。随着低剂量CT（LDCT）筛查的普及，中国I期肺腺癌检出率显著上升，但现行TNM分期系统无法满足个体化预后评估需求。因此，整合基因组特征构建预测模型，成为优化术后管理的关键突破口。

研究方法

纳入2013年5月至2018年10月在中国医学科学院肿瘤医院胸外科接受手术的410例I期浸润性肺腺癌患者，排除原位癌或微浸润腺癌病例。所有肿瘤病理大小均小于3 cm，严格遵循第8版AJCC分期标准。术后石蜡包埋组织样本经质控后，采用靶向测序检测EGFR外显子18-21突变及其他常见驱动基因变异（包括TP53、KRAS等）。

生存分析主要终点为无复发生存期（RFS），定义为从手术日至复发或死亡的时间。中位随访时间至2022年12月，常规复查包括每6个月胸部CT及年度低剂量CT。255例完成扩展基因组分析的样本按7:3比例随机分为训练集与验证集，采用7种机器学习算法（逐步Cox、Lasso、岭回归、弹性网络、生存支持向量机、广义提升模型、随机生存森林）构建预测模型，通过C指数和ROC曲线评估性能。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、log-rank检验、多因素Cox回归，亚组分析涵盖吸烟史、性别、影像学特征等临床病理因素。

结果

1、EGFR突变的分布与预后关联

全队列中51.2%（210/410）患者检出EGFR突变，显著集中于特定临床亚组：非吸烟者占比77.6%（163/210） vs 野生型组62.5%（125/200，P=0.001），女性患者占比65.2%（137/210） vs 54.0%（108/200，P=0.027），部分实性结节占比70.5%（148/210） vs 59.5%（119/200，P=0.026）。尽管EGFR突变组与野生型组在年龄、STAS（气腔播散）状态、病理分期上无显著差异，但突变组的5年RFS率显著更低（79.1% vs 88.0%，P=0.021）（表1）。

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表1. 入组患者基线特征

多因素Cox模型证实，EGFR突变是RFS的独立危险因素（HR=1.89，95%CI 1.12-3.18，P=0.022）。亚组分析进一步揭示其预后价值的异质性：在非吸烟者中，突变组5年RFS率较野生型组降低24%（68% vs 92%，P<0.001）；女性患者中降低18%（72% vs 90%，P=0.024）；部分实性结节亚组降低18%（72% vs 90%，P=0.002）（图1）。值得注意的是，EGFR突变在IA期患者中的预后影响显著（5年RFS率76% vs 89%，P=0.020），但在IB期亚组中无统计学差异（P=0.450），可能与IB期样本量较小（n=36）有关（图2）。

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图1. 在特定临床亚组中对比EGFR突变与野生型患者RFS生存曲线

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图2. 在特定病理亚组中对比EGFR突变与野生型患者RFS生存曲线

2、EGFR基因亚型与次要突变的影响

EGFR主要突变亚型为L858R（21号外显子，占比43.8%）和19Del（19号外显子缺失，占比38.1%），次要基因型（如20号外显子插入、G719X等）占12.4%。尽管全队列中主要亚型（L858R和19Del）未显示独立预后价值，但次要基因型在低危临床亚组（基于性别、分期、STAS状态等构建的风险分层模型）中与显著更差的RFS相关（HR=2.71，P=0.002）。例如，非吸烟者中次要基因型患者的5年RFS率仅为52%，较野生型组降低40%（P=0.001）；部分实性结节亚组中降低38%（P=0.009）。

L858R突变在特定高危亚组中凸显预后价值：纯实性结节患者的5年RFS率较野生型组降低26%（64% vs 90%，P=0.011），病理3级（低分化）肿瘤患者降低34%（58% vs 92%，P=0.037）。这一发现提示，EGFR不同亚型可能通过影响肿瘤生物学行为（如侵袭性、分化程度）产生差异化的临床结局。

3、共突变模式的预后意义

在255例完成扩展基因组分析的样本中，TP53（13.3%）、ERBB2（6.7%）、APC（5.5%）为最常见共突变基因。EGFR突变患者中，34例（16.2%）同时存在TP53突变，其5年RFS率较单纯EGFR突变组降低28%（62% vs 90%，P=0.008）。进一步分析发现，无论EGFR突变亚型为L858R、19Del或次要基因型，TP53共突变均显著恶化预后（HR=3.12，P<0.001）。此外，ERBB2共突变使复发风险增加2.1倍（P=0.019），APC共突变增加1.8倍（P=0.032）。

值得注意的是，ALK重排与EGFR突变的共存呈现矛盾现象：在L858R亚型中，ALK共突变与较差RFS相关（HR=2.45，P=0.041），但在19Del亚型中未显示显著关联。这可能反映不同EGFR亚型对下游信号通路的差异化调控，需进一步分子机制研究验证。

4、机器学习模型的预测效能

基于随机生存森林（RSF）算法构建的基因组模型（MutScore）在训练集和验证集中的C指数分别达到0.87和0.74，显著优于传统临床病理模型（C指数0.68）。该模型整合了EGFR突变状态、TP53共突变等6个核心基因组特征，其1年、3年、5年RFS预测的AUC值分别为0.87、0.92、0.92（图3）。高风险组（MutScore≥1.8）的5年复发率达46.7%，显著高于低风险组的8.3%（P<0.001）。值得注意的是，模型在STAS阳性亚组中仍保持高区分度（C指数0.79），提示其能够补充现有病理指标的不足。

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图3. 基因组模型的构建和预后影响。（A）不同机器学习算法的C指数比较：随机生存森林（RSF）模型在训练集（C指数=0.87）和验证集（C指数=0.74）中表现最优。训练（B）和验证（C）队列中MutScores高低患者的RFS生存曲线。（D）条形图显示了用于构建预测模型的重要基因组突变及其作用。（E）基因组模型的ROC曲线。

研究结论

本研究首次通过大样本人群分析证实，EGFR突变是I期肺腺癌术后复发的独立风险因素，其预后价值在非吸烟、女性及部分实性结节患者中尤为显著。次要基因型与TP53共突变的叠加效应进一步将复发风险提升3倍以上，提示临床需超越单纯的EGFR突变检测，转向多基因共突变分析。基于机器学习的基因组模型突破传统分期局限，为个体化随访策略提供了高精度工具（AUC达0.92），有望指导术后辅助治疗决策。

未来研究需在多中心前瞻性队列中验证模型的普适性，并深入解析EGFR共突变驱动的分子网络。例如，TP53共突变可能通过抑制凋亡通路增强EGFR信号活性，而ERBB2扩增或导致MET通路代偿激活。这些机制的阐明将为开发靶向干预策略提供理论依据，最终改善早期肺腺癌患者的长期生存。

参考文献

Huang Y, Zeng H, Zhang G, et al. Pooled Analysis of the Prognostic Significance of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutational Status in Combination with Other Driver Genomic Alterations in Stage I Resected Invasive Lung Adenocarcinoma for Recurrence-Free Survival: A Population-Based Study. Ann Surg Oncol. 2025;32(2):760-770. doi:10.1245/s10434-024-16528-7。

审批编号：CN-158251

过期日期：2025-07-15

本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally