2025年欧洲血液学协会（EHA）年会于6月12日至15日在意大利米兰盛大举行。作为全球血液学领域最具规模与影响力的年度盛会之一，EHA年会汇聚来自世界各地的顶尖专家学者，集中展示血液病基础研究、临床诊疗与前沿技术的最新进展，持续推动学术交流与临床转化。
在本届EHA大会上，在多发性骨髓瘤（MM）治疗领域，多项重磅研究引发广泛关注。关于三药联合还是四药联合方案在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中的应用，是临床研究和实践中长期的热点讨论话题。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏永强教授和四川大学华西医院贾永前教授结合本次EHA大会多发性骨髓瘤领域研究亮点，深入探讨卡非佐米为基础的三联或四联方案在NDMM患者中的应用，详情如下。
MM治疗方案优化：KRd三联与CD38单抗四联方案的疗效、安全性与经济性平衡策略
魏永强教授：目前，三联方案和四联方案在MM治疗中均具有重要价值。含卡非佐米的三联方案如KRd（卡非佐米联合来那度胺和地塞米松）以及在此基础上联合CD38单抗的四联方案如Dara-KRd（达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松）、Isa-KRd（艾沙妥昔单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松）均已在临床研究中显示了突出的疗效。研究表明，KRd方案在疗效方面表现良好，尤其对于标危患者或仅有一个高危因素且体能状况一般的患者，该方案能兼顾疗效与安全性，成为临床医生和患者的常用治疗选择。
对于高危患者，在KRd基础上联合CD38单抗的四联方案显示出更大的潜力。既往的MASTER研究以及今年EHA大会公布的IsKia研究和去年美国血液学会年会（ASH）公布的ADVANCE研究，均证实在卡非佐米为基础的三联方案基础上联合CD38单抗能显著提高患者的微小残留病（MRD）阴性率（深度达到10-5与10-6水平），有望带来生存获益。特别是在高危细胞遗传学异常（如1q21扩增、17p缺失）患者中，已观察到生存获益的趋势，为高危患者的治疗提供了新的希望。当然，四联与三联方案在疗效、安全性和治疗成本方面仍存在差异。
值得注意的是，四联方案也存在一定的局限性，包括毒性风险增加，治疗成本显著上升以及治疗持续时间尚未标准化。对于这类高强度方案，最佳疗程、停药时机以及维持治疗策略（单药、双药、三药或四药）尚缺乏充分数据支持，需更多临床研究探索。相比之下，三联方案经济负担较轻，医保覆盖较好，适用于标危患者或仅具有有限高危因素的患者。然而，对于真正意义上的高危或超高危患者，三联方案在疗效上仍存在不足，MRD转阴率偏低，早期复发风险较高。
因此，如何在疗效、安全性与经济负担之间取得平衡，是当前临床实践中必须面对的问题。首先应做好患者的预后风险分层：对于标危患者，KRd等三联方案已可满足治疗需求；而对于高危或超高危患者，若经济能力允许，建议优先考虑四联方案，以尽早实现MRD阴性。MRD转阴后，可根据患者病情、疗效、安全性及经济情况，动态调整药物组合，优化巩固和维持治疗方案，减轻治疗负担。未来，MRD引导下的治疗策略将成为主流。我们追求的是更深层次的MRD阴性，一旦实现，可考虑逐步减弱药物强度、减少药物数量和给药频率，以降低毒性并减轻经济压力。而对MRD持续阳性或再次转阳的患者，则需适当加强治疗强度，延长多药治疗周期，必要时更换新的靶点药物。在治疗过程中，也应注重支持治疗。临床医生应综合考虑患者的经济能力因素，同时结合病情及治疗目标，制定个体化治疗方案，实现资源利用最大化与疗效最大化。
聚焦高危骨髓瘤：四联方案驱动深度缓解，个体化策略引领治疗优化
贾永前教授：今年EHA大会以及去年ASH大会上公布的两项关键研究显示，三药基础上联合CD38单抗的疗效令人振奋。以IsKia研究为例，其MRD转阴率和PFS数据都非常突出。但在解读这些研究结果并进行外推时，仍需持审慎态度。IsKia研究纳入的是仅具有单一高危细胞遗传学异常的患者，在这类人群中，Isa-KRd方案的3年无进展生存（PFS）率高达88%，接近标危患者，表明四药方案在该人群中几乎拉平了风险曲线。然而，对于具有2个及以上高危细胞遗传学异常，如17p缺失、t(4;14)扩增等的超高危患者，目前尚缺乏充分的数据支持，需要结合CONCEPT研究等其他研究，进一步分析四药方案在复合高危人群中的疗效表现。回顾三药方案，从早期的VRd（硼替佐米联合来那度胺和地塞米松）到现在的KRd，临床实践中在部分高危患者中也取得了不错的疗效。因此关键是个体化评估和选择治疗方案。
此次EHA大会公布的IsKia研究MRD阴性数据令人印象深刻，尤其是在2种及以上高危细胞遗传学异常人群中，Isa-KRd组的MRD转阴率高达62%，KRd对照组仅为20%，差异显著。但目前结果主要基于1年的MRD数据，能否带来长期PFS获益还有待进一步随访。已有数据来看，对于携带单一高危遗传学异常的患者，支持四药方案的使用，有望带来更高的MRD转阴率和更长的PFS。但对于具有多重或超高危因素的患者，可能需要整合更多治疗手段，包括自体造血干细胞移植、双次移植，乃至免疫治疗（如CAR-T、双抗等）进行更优化的治疗组合。
对于超高危患者，选择治疗方案时还需要综合考虑多种因素，如经济能力、医保覆盖等。个体化治疗策略的优化是当前面临的重要课题。与此同时，治疗目标也应逐步从单纯的延长生存向实现更深度的MRD阴性转化，以争取更长期的无进展生存。超高危患者的治疗，可以以MRD为基础，使用Isa-KRD或Dara-KRd等四药方案，并联合新型免疫治疗手段，对患者进行全程监控管理。在部分高危患者中，甚至可以考虑异基因造血干细胞移植。此外，维持治疗阶段的药物强度、疗程与组合方式，也应以MRD状态为指导，进行科学动态的调整。只有通过这些综合措施，才能为不同层次的高危患者带来更优化精准的治疗路径。
卡非佐米强化方案：驱动多发性骨髓瘤个体化巩固与维持治疗
贾永前教授：对于MM患者，即使达到MRD阴性，未接受充分的巩固和维持治疗，复发风险依然存在。因此，巩固与维持治疗在MM中至关重要。巩固治疗的选择需要结合危险分层和MRD状态进行综合评估。四联巩固治疗可进一步加深和延长MRD阴性状态。IsKia研究表明，低强度Isa-KRd巩固阶段进一步提升了1年持续MRD阴性率（达10-6水平）。CONCEPT研究也表明，在高危人群中，巩固治疗显著延长PFS和提高MRD转换率。因此，四联巩固治疗有望“锁定疗效”，提高缓解质量和持续时间，尤其在高危或MRD阴性不稳定人群中尤为重要。
当前，无论是标危还是高危人群，维持治疗仍然必不可少。维持治疗的方案选择与疗程时长，不能采用“一刀切”的做法，而应在MRD状态的指导下进行个体化调整，从而在实现长期缓解的同时，尽量减少不必要的治疗负担和毒性反应。ATLAS研究提出了“MRD指导的加权风险分层维持策略”的概念，为我们提供了可借鉴的路径。对于标危并持续MRD阴性的患者，可考虑使用来那度胺单药维持，疗程通常为2-3年，部分情况甚至更长；而对于高危或MRD状态不稳定的患者，则建议使用双药或三药维持，如KR、DR或Isa-R方案，同时结合MRD动态监测评估是否需要间歇性强化治疗。
此外，也需要重视长期治疗带来的毒性和耐受性问题，包括感染风险、血液学毒性、心脏毒性以及治疗带来的疲惫感和心理负担。有限疗程在MM的巩固和维持治疗中是一种非常具有吸引力的策略。有限疗程有望减少长期用药带来的不良反应和对生活质量的影响，但前提是患者必须达到MRD阴性且疾病风险可控。在这种前提下，合理缩短治疗时间是值得探索的。解决这些问题的核心仍然是MRD导向的治疗策略。当然，在部分无法常规开展MRD监测的中心，也可以参考以往的标准评估方式，如sCR等，辅助判断。最后，需要强调的是，MRD阴性不应成为停止治疗的唯一标准。临床中部分患者在短暂的MRD阴性后迅速复发，这可能与患者本身的生物学特征密切相关。因此，长期动态的MRD监测对于疗效巩固和治疗决策具有极其重要的意义。
引领骨髓瘤治疗新格局：卡非佐米方案的核心地位与个体化决策路径
魏永强教授：目前关于三药或四药方案的选择，并没有一个标准答案。个人看来，以卡非佐米为基础的三药或四药方案，未来很可能会成为多发性骨髓瘤治疗中的“backbone”，这是毋庸置疑的。但究竟是使用三联还是四联方案，仍需临床医生根据具体情况进行判断。关键在于患者风险评估，并据此匹配合适的治疗策略。一般而言，标危患者使用三联方案可能已经足够，而高危患者则更建议使用四联方案。当然，未来的分层标准还会进一步细化，例如是否为功能性高危、是否存在免疫缺陷、微环境因素是否异常等，这些都可能被纳入风险评估体系中。对于真正的高危或超高危患者，四药方案往往是更经济、高效的治疗选择。同时，在治疗过程中应结合患者的分子分型和MRD状态进行动态评估。如果出现疗效欠佳的情况，应尽早从三联升级为四联方案，并在维持治疗中持续优化，以保障治疗效果。当然，这一过程也必须兼顾患者的安全性与经济承受能力。
此外，治疗的时序和强度选择同样值得深入研究。卡非佐米在治疗过程中的最佳使用时机、疗程长短是否需要个体化调整，也应当重点关注。例如，是否可以在前期给予较强治疗强度，后期逐步减量以降低毒性和经济负担？这些问题都需要结合患者的早期危险分层、治疗后MRD状态及其持续时间，以及经济能力和医保覆盖情况进行综合评估。对于经济条件允许的高危患者，初始使用四药方案是值得推荐的策略。如果患者在治疗过程中已取得良好疗效且MRD持续阴性，同时又出现药物毒性，可以考虑适当拉长给药间隔、降低剂量，兼顾疗效与安全性。对于疗效欠佳或MRD转阳的患者，延长治疗周期是必要的策略，但仍需综合考虑毒性、疗效以及早期风险分层结果，才能做出合理决策。间歇性短程激活治疗，个人认为是个很好的想法。长期使用单一维持方案可能导致免疫疲劳，短期强化治疗或许能打破这种平衡，有助于进一步提升疗效。这一想法不局限于卡非佐米，包括双抗，单抗等都可以尝试调节免疫作用。
以卡非佐米为基础的方案，包括KRd、KCd方案，以及二线的KPd方案，以及与CD38单抗（如Isa、Dara）联合使用的四药组合应用日益广泛，临床疗效良好，MRD阴性率提升明显，成为临床医生越来越青睐的治疗方案。未来，卡非佐米与其他新型药物的联合，例如BCMA或GPRC5D靶向的双抗，也展现出很大的潜力。包括卡非佐米与双抗联合，以及在双抗治疗前通过卡非佐米联合方案实现深度缓解，后续再以双抗进行维持治疗。新一代免疫调节剂的未来与卡非佐米的联合应用值得期待。此外，在具有特定生物学特征的人群中，比如t(11;14)的患者，BCL-2抑制剂与卡非佐米的联合可能会带来更优的疗效。卡非佐米与细胞治疗的联合，特别是CAR-T疗法，也是一个值得探索的方向。包括CAR-T治疗后若出现MRD转阳，可以使用卡非佐米联合其他抗体药物再诱导治疗，从而进一步激活CAR-T细胞抗肿瘤活性，通过降低肿瘤负荷，保持CAR-T细胞的免疫监测能力。在CAR-T前若患者复发了，使用Kd方案降低肿瘤负荷，毒性可控，序贯CAR-T可提高疗效和安全性。
总体而言，卡非佐米在MM诱导、巩固及维持治疗中的作用已获得充分的数据支持。未来需进一步精准人群选择，探索其与新机制药物、细胞治疗等的联合应用，最大化其在骨髓瘤治疗中的支柱作用。
专家简历
南方医科大学南方医院血液科副主任，淋巴瘤和浆细胞疾病亚专科主任
主任医师、医学博士、硕士研究生导师
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会少见浆细胞疾病协作组 副组长
中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会 候任主委
广东省惰性淋巴瘤工作组 组长
BLOOD杂志中文版 青年编委
四川大学华西医院血液科教授
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常委
中国康复医学会血液病康复专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合白血病专业委员会常委
四川省医学会血液学专业委员会前任主任委员
四川省生物信息学会血液肿瘤与细胞治疗分会主任委员
成都医学会血液专科分会主任委员
《中国输血杂志》、《白血病.淋巴瘤》、《华西医学》、《现代临床医学》杂志编委
1984年毕业于华西医科大学医学系，2008年获肿瘤生物治疗博士学位；1997-1998年在不列颠哥伦比亚大学骨髓移植中心进修；负责多项国家及省市级科研课题，研究方向白血病、淋巴瘤及细胞治疗。
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔
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