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【2025 EHA】竺晓凡教授：MRD清除预示儿童B-ALL良好预后，贝林妥欧单抗高效清除微小残留病灶实现深度缓解

06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液协会年会（EHA 2025）在意大利米兰盛大召开，来自全球的血液学专家齐聚一堂，分享最新科研进展。微小残留病灶（MRD）是影响B细胞急性淋巴瘤细胞白血病（B-ALL）患者长期生存的独立危险因素，而免疫治疗已被证实可持续清除MRD。其中，贝林妥欧单抗是全球首个且目前唯一获批的双特异性T细胞衔接器（Bite），其通过快速清除MRD，为移植或长期缓解奠定基础，已成为B-ALL治疗的核心药物之一。在本次EHA大会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡教授团队报告的一项关于“对比评估14天和28天贝林妥欧单抗治疗在儿童B-ALL中NGS-MRD清除效果和短期预后”的研究（摘要号PB2369）显示，贝林妥欧单抗在清除NGS-MRD方面具有显著效果，为临床治疗提供了重要的参考依据。对此，【肿瘤资讯】特别邀请到竺晓凡教授就该研究的开展初衷、研究结果以及临床指导意义进行了深入解析，详情如下。

MRD评估的预后价值日益凸显，贝林妥欧单通过有效清除MRD革新B-ALL治疗格局

竺晓凡教授：MRD定义为存在显微镜无法检测到的白血病细胞，主要指在治疗后体内持续存在的低于常规检测限的残留肿瘤细胞或者相关生物标志物。目前MRD检测技术主要包括流式细胞术、聚合酶链式反应（PCR）以及二代测序（NGS）。其中，NGS技术被公认为当前最精准的MRD检测方法。多项临床研究证实，MRD阳性状态与疾病预后显著相关。在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，MRD已成为应用最广泛的预后评估指标。无论是成人还是儿童ALL患者，MRD阳性均与较差的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）显著相关。因此，当前多项研究采用MRD状态作为危险度分层的重要依据。

传统儿童ALL治疗主要依赖基于化疗的联合方案，其MRD清除水平通常在10^-4至10^-6之间。随着免疫治疗的发展，特别是以双特异性抗体（如贝林妥欧单抗）为代表的免疫疗法问世，MRD清除水平得到了显著提升，可达到10^-6以上。此外，早期实现MRD清除不仅能显著提高EFS和OS，还能有效降低化疗相关不良反应。如BLAST研究采用开放标签、多中心、单臂设计，在MRD阳性ALL患者中开展了大规模、前瞻性临床试验。研究纳入116例既往经过至少3次强化化疗、实现首次或多次完全血液学缓解但伴有MRD的Ph- B-ALL患者，接受连续贝林妥欧单抗治疗。研究结果显示，78%的患者在第1周期贝林妥欧单抗治疗后达到MRD阴性的完全缓解（CR），整体人群中位OS长达36.5个月。这表明贝林妥欧单抗的疗效显著，为ALL患者带来了更高的生存获益。

目前，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南及中华医学会指南在内的多个国内外权威指南均推荐贝林妥欧单抗用于诱导缓解后MRD阳性的B-ALL患者，以实现更深层次的MRD清除。

贝林妥欧单抗治疗方案创新探索，14天与28天治疗时长的疗效对比及临床启示

竺晓凡教授：基于贝林妥欧单抗在清除MRD方面所取得的显著成效，本中心于两年前启动了一项临床研究，旨在评估其在标准化疗后MRD未转阴患者中的应用效果。研究设计为：对于接受标准化疗46天后MRD仍为阳性的B-ALL患者，暂停原治疗方案，转而接受14天或28天的贝林妥欧单抗治疗。该治疗时长的选择是基于我国临床实际情况的考量，主要目的是比较这两种治疗时长在清除NGS-MRD方面的有效性差异。次要研究终点包括评估不同治疗时长对短期预后的影响，探索性终点则是贝林妥欧单抗治疗的药效学，特别是观察治疗时长对淋巴细胞亚群动态变化的影响。

本研究共纳入27例B-ALL患者，其中14天组18例，28天组9例，均为2022年7月至2024年3月期间的病例，所有患者均处于CR1状态，并在治疗期间因各种原因接受了14天或28天的贝林妥欧单抗治疗，两组患者的临床特征无差异。

研究结果显示，在27例患者中，完成一个疗程贝林妥欧单抗治疗后，共有22例（78.6%）患者达到NGS-MRD阴性，其中17例（60.7%）患者NGS-MRD无法检测到。14天组和28天组的MRD清除率分别为77.8%和75%，两组间NGS-MRD清除率无统计学差异（P=0.683）。基于阳性或阴性，NGS-MRD与MFC-MRD检测的一致性为74.07%（P=0.000），而基于可检测性的一致性为57.41%（P=0.018）。

截至随访日期，有2例患者复发，且均为接受14天贝林妥欧单抗治疗的患者。14天组与28天组的1年OS率均为100%，而1年EFS率分别为83.3%±17.9%和100%（P=0.438），这表明在14天贝林妥欧单抗治疗结束时可能存在未完全清除的克隆，随着随访时间延长，这些未完全清除的克隆重新扩增，导致儿童复发。此外，使用贝林妥欧单抗一周后，T细胞水平仍在上升，无论是14天组还是28天组，这表明此时T细胞耗竭并不显著，抗肿瘤效果仍在持续。

总体而言，本研究结果表明14天和28天贝林妥欧单抗治疗在清除MRD方面效果相当，与MFC-MRD相比，NGS-MRD检测更为敏感。贝林妥欧单抗与化疗联合使用具有显著的临床活性。若经济条件允许，建议优先选择28天贝林妥欧单抗治疗，以更好地清除MRD，从而进一步提高患者生存率。

贝林妥欧单抗可高效清除MRD，为儿童B-ALL改善预后与移植前状态提供新策略

竺晓凡教授：贝林妥欧单抗在清除MRD方面展现的高效性，无疑为临床治疗提供了有力的支持。结合临床实践经验以及一线治疗相关研究的持续进展，我国CCCG协作组（ALL）2025方案已将贝林妥欧单抗纳入儿童B-ALL患者一线治疗中。对于低危组患者采用14天贝林妥欧单抗治疗，而中高危组及PH阳性患者则推荐使用28天的贝林妥欧单抗治疗，这一策略有望显著提高NGS-MRD阴性率。

从本研究数据来看，28天贝林妥欧单抗治疗儿童B-ALL患者可带来较高的NGS-MRD阴性率（75%），说明贝林妥欧单抗在较短时间内即可高效清除MRD残留，为患者后续治疗创造有利条件。在改善预后方面，本研究结果表明，贝林妥欧单抗治疗后，患者的1年OS率和EFS率均较高，14天组与28天组的1年OS率均为100%，EFS率分别为83.3%±17.9%和100%。这进一步验证了贝林妥欧单抗在降低复发风险，延长患者的生存时间，改善预后方面的临床价值。

此外，现有证据表明，移植前MRD状态与移植后疗效显著相关——相较于MRD阳性患者，MRD阴性患者接受造血干细胞移植后复发风险更低。因此，对于需要进行移植的患者，贝林妥欧单抗快速清除MRD后，可使患者达到更好的移植状态，降低移植后复发的风险，提高移植成功率，为患者长期缓解奠定基础。

展望未来，贝林妥欧单抗研究的优化路径与联合治疗的潜力探索

竺晓凡教授：国内外研究数据充分证实了贝林妥欧单抗在治疗儿童B-ALL方面的显著疗效，未来研究将聚焦于以下关键领域：

优化治疗方案：进一步探索不同治疗周期、剂量以及联合治疗方案的优化组合，以提高治疗效果并降低不良反应。例如，研究不同周期贝林妥欧单抗与化疗药物的最佳联合顺序和剂量，以实现更高效的MRD清除和长期缓解。
早期干预研究：重点评估化疗联合贝林妥欧单抗方案能否实现早期MRD清除，从而缩短整体治疗周期。目前CCCG协作组已在多个亚组（包括低危、中高危、PH阳性B-ALL及婴儿白血病）中开展了相关研究。基于2025方案的研究结果，我们将进一步探讨调整贝林妥欧单抗用药时机的可能性，通过更早期的干预实现MRD快速转阴，以期获得更佳的治疗效果。
长期随访研究：对接受贝林妥欧单抗治疗的儿童B-ALL患者进行长期随访，观察其长期生存率、复发情况、生活质量以及潜在的远期不良反应，以全面评估贝林妥欧单抗的长期疗效和安全性，为临床治疗提供更全面的依据。
联合免疫治疗研究：探索贝林妥欧单抗与其他免疫治疗药物（如CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂等）的联合应用，发挥多种免疫治疗机制的协同作用，进一步提高儿童B-ALL的治疗效果，尤其是对于难治复发患者，有望带来新的突破。

总之，贝林妥欧单抗在儿童B-ALL治疗中具有广阔的应用前景，未来的研究将围绕进一步提高治疗效果、实现精准治疗以及改善患者长期预后等方面展开，有望为儿童B-ALL患者带来更多的希望和更好的治疗选择。

专家简历

竺晓凡

主任医师、博士研究生导师

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)

儿童血液病诊疗中心首席专家

国家卫生健康委儿童白血病专家委员会副主任委员

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会儿童癌症协作组CCCG-2025-ALL PI

《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》等杂志编委

获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖等奖项

在Lancet Oncology，JAMA Oncology，NCB，Blood等期刊作为通讯作者发表多篇研究论文

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-kk