2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液协会年会（EHA 2025）在意大利米兰盛大召开，来自全球的血液学专家齐聚一堂，分享最新科研进展。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着免疫治疗和靶向药物的快速发展，ALL的治疗格局发生了革命性变化。本次EHA大会上公布了多项ALL免疫治疗相关研究进展，其中，贝林妥欧单抗作为一种双特异性抗体，在提高ALL患者生存率和改善生活质量方面展现了巨大的潜力和价值。对此，【肿瘤资讯】特别邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授就当前ALL免疫治疗的最新进展、贝林妥欧单抗的应用前景以及未来研究方向进行了深入解析，详情如下。
ALL治疗新纪元：免疫治疗引领精准化变革
贡铁军教授：ALL是一种起源于骨髓内B系或T系淋巴细胞的恶性肿瘤。近年来，随着免疫疗法和靶向药物的快速发展，ALL的治疗格局发生了显著变革。传统化疗方案往往伴随着严重的毒性和副作用，影响患者的生活质量。而免疫治疗通过更精准地作用于白血病细胞，减少了对正常细胞的损伤，从而降低了化疗的毒性和副作用，提高了患者的耐受性和生活质量。在新药时代，ALL的治疗已从传统化疗拓展至更多元化方案，抗体药物偶联物（ADC）、CD20单抗、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等新型免疫疗法的应用，正推动ALL治疗模式向精准化、多元化的联合治疗方案转变，为患者带来更优的生存预期与治疗前景。
免疫治疗与化疗的联合应用或可进一步优化ALL的治疗策略。例如，E1910 ECOG-ACRIN E1910 Ⅲ期试验重点关注了缓解期患者的巩固治疗，评估了贝林妥欧单抗联合化疗巩固相较于单纯化疗巩固能否改善初治成人MRD阴性Ph-B-ALL患者的生存结局。结果显示，贝林妥欧单抗+化疗组患者的中位总生存期（OS）未达到，而化疗组为71.4个月，提示贝林妥欧单抗加入化疗巩固治疗显著改善MRD阴性患者生存，患者死亡风险降低58%（HR 0.42，95%CI 0.24-0.75，P=0.003）。
本次EHA大会上公布了ECOG-ACRIN E1910试验更新数据（摘要号S110），结果显示，对于整体<55岁人群，贝林妥欧单抗+化疗组 vs. 化疗组的3年OS率为92% vs. 67%（HR=0.20，95% CI: 0.08-0.54；P=0.002），3年无复发生存（RFS）率为86% vs. 66%（HR=0.37，95% CI: 0.17-0.81；P=0.01）。在30~39岁亚组分析中，贝林妥欧单抗+化疗组 vs. 化疗组的3年OS率为100% vs. 73%（P=0.009），3年RFS率为90% vs. 69%（P=0.03）。总体而言，尽管贝林妥欧单抗+化疗组高危患者更多，但其联合化疗用于巩固治疗可显著改善MRD阴性年轻成人B-ALL患者的OS和RFS。
个体化治疗策略：ALL精准治疗的基石与方向
贡铁军教授：目前，ALL治疗的首要目标是尽快实现完全缓解（CR），随后进行巩固和维持治疗，以清除MRD并降低复发风险。新诊断ALL的治疗策略需要根据患者的免疫表型、细胞遗传学、年龄等多种因素进行个体化选择。尽管大多数患者可能会考虑进行骨髓移植，但目前ALL的治疗已经迈入了免疫治疗时代，且现有多种免疫疗法均显示很好的疗效，因此如何为患者选择合适的个体化免疫治疗策略至关重要。尤其ALL存在部分特殊亚型，比如费城染色体阳性（Ph+），针对这类患者，临床上更倾向采用化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。这种治疗策略可以更有效地诱导患者达到完全缓解状态，然后在首次缓解后考虑进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
在免疫治疗领域，目前双特异性抗体的临床应用备受关注，如贝林妥欧单抗，其已在国内获得了NMPA批准，用于治疗难治复发的ALL。在临床实践中，我们将新型免疫药物与传统化疗药物联合使用，旨在提高患者的缓解率并降低复发的风险。这种联合治疗方法有望为ALL患者带来更好的治疗效果。同时，CAR-T细胞疗法也是治疗复发难治ALL的重要选择。无论是选择贝林妥欧单抗或CAR-T细胞疗法，最终目标都是努力让患者达到深度缓解，然后再进行allo-HSCT，从而实现更佳的疗效。
贝林妥欧单抗：ALL免疫治疗领域的新星与突破
贡铁军教授：贝林妥欧单抗是一种同时靶向CD3和CD19的双特异性抗体，是首个在全球范围内被批准的双特异性T细胞衔接器（BiTE）药物。贝林妥欧单抗的设计基于BiTE技术平台，由抗人CD3抗体和抗人CD19抗体的轻链/重链可变区片段通过柔性连接肽串联组成。其可以同时与T细胞表面的CD3分子和B系肿瘤细胞表面的CD19分子结合，作为桥梁作用衔接T细胞和CD19阳性的肿瘤细胞，引起T细胞活化并杀伤肿瘤细胞。在本次EHA大会上公布了多项贝林妥欧单抗治疗ALL的研究进展，以下主要梳理其中3项研究的主要内容：
贝林妥欧单抗皮下注射单药治疗成人R/R B-ALL的安全性和有效性：一项1/2期剂量扩展研究的结果（摘要号S112）
由于长期静脉注射可能给患者带来不便，贝林妥欧单抗皮下制剂的研发成为当前研究的重点，相关临床试验也备受关注。这项多中心1b期研究评估了皮下注射贝林妥欧单抗在R/R B-ALL患者中的安全性和有效性。截至2024年11月28日，研究共纳入88例R/R B-ALL患者，分为两个剂量组：250/500剂量组36例，500/1000剂量组52例。
研究结果显示，250/500和500/1000剂量组分别有75%和79%的患者在2个周期内达到完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh），其中分别有89%和93%的缓解者达到MRD阴性（<10-4）。CR/CRh/CR伴不完全血液学恢复（CR/CRh/CRi）率分别为89%和92%，MRD阴性率分别为91%和90%。在随访时间≥3个月的患者中，250/500剂量组8例中有6例，500/1000剂量组18例中有13例无复发。两组的中位随访时间分别为5.7个月和7.4个月，估计的12个月总生存（OS）率分别为62.7%和69.7%。
安全性方面，未观察到致死性的与治疗相关不良事件（TRAE）。250/500和500/1000剂量组分别有56%和67%的患者发生严重TRAE，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率分别为17%和23%，神经系统事件（NE）发生率分别为56%和77%，但所有≥3级CRS和NE均得到缓解。
总体而言，在本研究中，皮下注射贝林妥欧单抗单药治疗在R/R B-ALL患者中显示出高疗效和良好的安全性，同时，MRD阴性率也较高。
贝林妥欧单抗对R/R ALL总生存期的影响：来自哥伦比亚一家血液中心的分析（摘要号PB2398）
研究共纳入37例患者，其中59.5%的患者年龄小于40岁。诊断时，70.3%的患者ECOG评分≥2，78.9%有至少一种合并症。所有患者均为B-ALL，常见阳性标志物包括TdT（73.0%）、CD10（62.2%）、CD19（48.6%）等。诱导化疗后，35.1%的患者达到MRD阴性的CR，但84.6%的患者在后续复发。挽救治疗阶段，52.9%的患者接受了贝林妥欧单抗治疗。贝林妥欧单抗中位治疗周期数为2（1~4），共70个周期。76.5%的患者在贝林妥欧单抗治疗后达到MRD阴性的CR，其中88.9%在1个周期后即达到CR。未复发的患者中，93.7%接受了allo-HSCT。治疗期间，48.6%的患者出现不良事件，主要为CRS（18.9%）和转氨酶升高（16.2%）。总死亡率为59.5%，存活患者中73.3%维持CR且MRD阴性。中位随访时间为诊断后799天，1年OS率为88.9%。贝林妥欧单抗治疗第1个周期后（中位随访：330天），1年OS率为50.0%，与allo-HSCT和白细胞计数≥50×109/L显著相关。
总之，贝林妥欧单抗显著提高了R/R ALL患者的CR率，为更多患者提供了接受异allo-HSCT的机会。
在真实世界中贝林妥欧单抗治疗MRD阳性或R/R B-ALL成人患者的有效性和安全性：13个欧洲国家数据（摘要号：PF377）
该研究旨在描述真实世界中贝林妥欧单抗在这些患者中的有效性和安全性。研究纳入2015年12月28日至2022年3月22日期间开始贝林妥欧单抗治疗的成人患者。
在183例R/R患者和60例晚期首次复发（LFR）亚组中，59.0%的患者未接受过挽救治疗，21.3%接受过HSCT。2个贝林妥欧单抗治疗周期内，82.0%的患者实现CR/CRh/CRi，其中75.4%的CR/CRh/CRi患者实现MRD阴性。估计的24个月RFS和OS率分别为43.0%和52%，LFR亚组的分别为58%和71%。既往接受过HSCT的患者24个月RFS和OS率分别为41%和65%。达到CR/CRh/CRi的患者中，68.8%接受了allo-HSCT。在Ph阴性患者中，69.6%的MRD阳性和69.4%的R/R患者（包括71.7%的LFR患者）经历了TRAE。整个人群中最常见的不良事件为发热（27.7%）、CRS（14.4%）和头痛（11.4%）。
总之，这些结果证实了贝林妥欧单抗在真实世界中为MRD阳性和R/R Ph- B-ALL患者提供了高缓解率和MRD阴性率，且未出现新的安全信号。
未来展望
贝林妥欧单抗在ALL治疗中的持续探索与优化
贡铁军教授：展望未来，随着精准医学的深入，贝林妥欧单抗的未来研究可能聚焦于以下几个方向：
联合治疗方案的探索：未来研究可以进一步探索贝林妥欧单抗与不同化疗方案、更多不同作用机制的最佳组合和剂量，特别是在不同疾病阶段和患者亚组中的效果，以提高治疗效果和减少副作用；
基于患者特征的治疗方案：未来研究可以进一步优化基于患者特征（如年龄、性别、疾病阶段、分子特征等）的个体化治疗方案；
动态监测与调整治疗方案：通过定期检测患者的MRD状态和其他生物标志物，可以动态监测患者的治疗反应，及时调整治疗方案，以确保治疗的持续有效性和安全性；
免疫治疗逐步前移：随着免疫治疗在ALL治疗中的应用越来越广泛，其治疗时机也在不断前移。例如，将贝林妥欧单抗提前至一线治疗或诱导缓解治疗阶段，以实现更早的深度缓解和更好的长期预后。
专家简历
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会副主任委员、白血病专家委员会副主任委员、淋巴瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、血液病转化专委会常委
中国医院协会血液学机构分会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委、《白血病 淋巴瘤》编委
黑龙江省医学会血液学分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专委会侯任主任委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤专委会副主任委员
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