肺外神经内分泌癌（epNEC）是一类罕见的、发生在肺外的高级别、分化差的神经内分泌肿瘤，最常见于消化道[1]，异质性高。患者确诊时往往已处于晚期，铂类为基础的化疗通常是这些患者的一线治疗选择，平均生存不到12个月[2-5]。目前，epNEC面临巨大的未满足治疗需求，生存状况亟待改善。
在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，评估靶向DLL3的IgG样T细胞衔接器（TcE）obrixtamig的首项人体试验更新了其在epNEC患者中的研究数据。此次更新基于DLL3表达情况，对疗效及安全性结果进行了分析，并以口头报告的形式重磅发布。研究发现，DLL3高表达epNEC患者确认的客观缓解率（ORR）达40%，疾病控制率（DCR）达67%，中位缓解持续时间（DoR）达7.9个月[6]。Obrixtamig为epNEC患者带来新的治疗希望。本文特邀山东大学齐鲁医院郝静教授深度解析epNEC治疗困境，深入探讨obrixtamig治疗epNEC的应用价值和前景，以飨读者。
专家介绍
郝静 教授
医学博士
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任医师 副主任
丹麦奥胡斯大学临床实验肿瘤学系访问学者
加拿大安大略省癌症研究院访问学者
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会副主任委员
CSCO 胰腺癌专委会委员
CSCO 神经内分泌肿瘤专委会委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专委会 主任委员
山东生物医学工程少见肿瘤转化医学专委会主任委员
山东省研究型医院协会肺癌转化医学专委会副主任委员
山东抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省罕见疾病防治协会少见肿瘤分会副主任委员
山东省公共卫生协会消化道肿瘤防治委员会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
险象环生，epNEC患者存在巨大未满足治疗需求
神经内分泌肿瘤（NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标记物的少见肿瘤[7]。根据肿瘤分化程度，NEN可分为分化良好生长缓慢的神经内分泌瘤（NET）和分化差恶性程度高的神经内分泌癌(NEC)[7]。NEC是NEN中最具侵袭性的亚型[2]，可发生于多种器官，约91%原发于肺部，epNEC在整体NEC中占比约9%[1]，可以说是“罕见中的罕见”。SEER数据库分析显示，epNEC最常见于胃肠胰（GEP），约占37.4%，泌尿生殖系统（GU）约占17%，妇科系统（GY）约占10%，未知原发部位（CUP）约占28.2%[1,8]。
在治疗策略方面，epNEC的一线标准治疗以铂类为基础的化疗为主，如EP/EC、IP方案[9]等。而二线及后线治疗尚缺乏标准治疗方案，临床上仍以化疗为主，如白蛋白结合紫杉醇、伊立替康脂质体等，客观缓解率（ORR）约0~25%[10]，中位总生存期（OS）不足1年[11]。除dMMR/MSI-H患者外，免疫检查点抑制剂疗效有限[12]，且缺乏疗效预测标记物。因此，如何突破epNEC的治疗瓶颈是亟待解决的临床难题。
突破桎梏，Obrixtamig单药治疗epNEC初显成效
Notch 通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、细胞周期停滞和凋亡、上皮间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。Delta样配体 3 (DLL3) 是Notch受体的抑制性配体，通过抑制Notch信号传导，参与NEC的发生和发展，在多种具有神经内分泌特征的肿瘤中特异性表达[13-15]。大约80%的epNEC肿瘤细胞表面表达DLL3，其中胃肠胰NEC、宫颈NEC以及小细胞膀胱癌的DLL3表达率分别达76.9%、81%以及68%[13-15]。然而，DLL3在健康成人组织细胞表面几乎没有表达[13,15]。基于DLL3在epNEC中的特异性表达及临床关联性，其成为了epNEC治疗的潜在靶点。
近年来，靶向DLL3的TcE成为NEC领域内的研发热点，其中obrixtamig是首个公布epNEC临床研究数据的DLL3 TcE类药物，其可通过同时靶向肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3分子，介导细胞毒性T细胞对DLL3表达阳性肿瘤的精准杀伤[16]。
1438.1研究（NCT04429087）是一项正在进行的I期、首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，研究obrixtamig单药用于二线或后线治疗DLL3表达阳性的局部晚期/转移性肺内和肺外NEC[6,16,17]。在2024年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）大会上，该试验更新了其在epNEC患者中的研究结果，截至2023年11月17日，在剂量水平≥90μg/kg时，53例epNEC患者接受obrixtamig治疗的整体ORR为26%，疾病控制率（DCR）为45%。不同部位的epNEC均展现出较好疗效，obrixtamig在胃肠道NEC（GI-NEC）、GU-NEC、以及未知原发部位的NEC的ORR分别为22%、40%、以及17%[17]。安全性方面，obrixtamig在临床有效剂量水平下，安全性是可接受和可控的。细胞因子释放综合征（CRS）绝大多数为1~2级，发生在初次给药期间，并可通过标准支持治疗进行管理[17]。此项研究结果的发布为obrixtamig在epNEC中的后续探索带来了信心，表明obrixtamig有潜力成为epNEC患者的一种有效治疗选择。
粲然可观，Obrixtamig单药治疗epNEC最新数据亮相2025 ASCO
今年的ASCO大会进一步报告了obrixtamig单药用于epNEC二线及以后治疗的最新数据，本次分析评估了obrixtamig在DLL3高表达与低表达的epNEC患者中的疗效和安全性[6]。
研究方法
Obrixtamig采用4种剂量递增方案（R）静脉注射给药：RA（固定剂量，每三周一次）；RB1（固定剂量，每周一次）；RB2（阶梯给药，随后每周一次）和RB3（阶梯给药，随后每周一次，持续3周，随后每三周一次），直至病情进展或出现不可接受的毒性。疗效评估采用RECIST v1.1标准，通过ORR和DCR进行评估。会议报告了RB2或RB3两组接受obrixtamig治疗的患者结果（图1），根据DLL3表达水平分为DLL3高表达组和DLL3低表达组，其中DLL3高表达组阈值定义为使用实验性DLL3抗体（SP347，罗氏诊断）染色呈中等至强阳性的肿瘤细胞比例≥50%（图2）[6]。
图1. 研究设计
图2. 根据 DLL3 表达水平进行患者筛查和处置
研究结果
截至2024年6月21日，共纳入60例epNEC患者（GI：53.3%，GU：33.3%，其他/未知原发部位：13.3%）；DLL3高表达组和DLL3低表达组各30例。所有患者均接受过既往全身治疗；30%的DLL3高表达患者和50%的DLL3低表达患者接受过二线以上治疗[6]。
研究结果显示，接受obrixtamig治疗后，DLL3高表达组的ORR、DCR和DoR均高于DLL3低表达组，其中DLL3高表达组确认的ORR可达40%，DCR达67%，中位DoR达7.9个月（图3、图4）。且无论epNEC原发肿瘤部位如何，DLL3高表达患者的缓解率均令人鼓舞，其中DLL3高表达的GI和GU NEC患者确认的ORR分别为43%和50%[6]。
在本次数据更新中，研究者还公布了一例obrixtamig治疗DLL3高表达肝脏NEC病例。该高龄女性患者因难以耐受依托泊苷+卡铂一线治疗而停药，后接受obrixtamig二线治疗。用药6周后，患者即达到了肿瘤部分缓解（PR），且持续治疗并保持PR达2.5年，耐受性良好（图5）[6]。
在安全性方面，obrixtamig治疗的整体安全性可控。所有epNEC患者治疗相关不良事件（TRAE）发生率为95%，其中大多为1-2级，≥3级TRAE发生率仅为22%。CRS发生率（总体/≥3级）为65%/3%，潜在神经系统不良事件（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征，ICANS）的发生率（总体/≥3级）为13%/5%。DLL3高表达组与DLL3低表达组安全性特征相似[6]。
综上，迄今为止，这项研究报告了靶向DLL3的TcE药物在epNEC患者中最大规模的前瞻性数据集，obrixtamig在所有epNEC患者中显示出可控的安全性。对于DLL3高表达的经多线治疗的epNEC患者，obrixtamig单药治疗显示出令人鼓舞和持久的反应，ORR可达40.0%，中位DoR达7.9个月，支持其在该亚组中的进一步开发[6]。一项正在进行的II期试验（DAREON-5）正在评估obrixtamig对复发/难治性DLL3高表达epNEC患者的治疗效果，研究结果值得期待。
结语
epNEC作为一种罕见的高侵袭性异质性恶性肿瘤，目前的治疗选择非常有限，生存状态亟待改善。DLL3靶点的发现和初步探索成果无疑为epNEC患者带来了新的希望。Obrixtamig作为首个公布epNEC临床研究数据的DLL3 TcE药物，在本次ASCO大会中公布的obrixtamig单药用于DLL3高表达epNEC二线及以后治疗的研究成果振奋人心，提示DLL3靶点可能具有潜在疗效预测功能，也预示着obrixtamig有望成为未来epNEC二线及以后治疗的新选择。相信随着研究的不断深入，obrixtamig的临床价值能够得到更为充分的验证，为epNEC患者带来更精准且有效的治疗选择，开启epNEC治疗新篇章。
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审批号：SC-CN-16887，有效期至：6/16/2026
排版编辑：肿瘤资讯-Delia
苏公网安备32059002004080号
