免疫检查点抑制剂的应用为肺癌治疗带来突破性进展，为患者带来新的生存希望，如何最大化其临床获益仍面临诸多挑战。【肿瘤资讯】本期特邀北京大学肿瘤医院王玉艳教授深入解析肺癌免疫治疗最新进展，从免疫治疗的全面覆盖到患者精准筛选，从个体化治疗方案制定到全程管理，全方位阐述如何最大化免疫治疗获益，特别强调新型免疫治疗药物如艾托组合抗体、依沃西单抗等在驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）TKI耐药后治疗的突破性进展，为临床实践提供重要指导。
美国马里兰大学 肿瘤学博士后
美国约翰霍普金斯大学医学院国家公派访问学者
北京慢性病防治与健康教育研究会分子靶向治疗专委会主委
北京整合医学学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主委
中国抗癌协会恶性间皮瘤专委会委员
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专委会(CGOS) 委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委
中国老年保健协会 胸部肿瘤精准治疗分会常委
中国医师协会医学科学普及分会肿瘤科普专委会委员
北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专委会常委
北京慢性病防治与健康教育研究会肺癌专委会常委
北京医学奖励基金会肺癌青委会常委
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会常委
北京肿瘤学会肺癌专委会常委
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会常委
JCO中文版肿瘤标志物专刊编委
Frontiers in Oncology杂志审稿专家及特邀客座副主编
北京市自然科学基金评审专家库成员
肺癌免疫治疗全面覆盖：从晚期到早期的治疗革新
Q1: 近年来，免疫检查点抑制剂的应用为肺癌患者带来了新的治疗选择。您能否分享目前肺癌免疫治疗领域的主要进展和临床应用现状？
王玉艳教授：免疫治疗在非小细胞肺癌和小细胞肺癌领域研究进展迅速，在NSCLC领域，已经形成全面覆盖的治疗格局。
首先，对于驱动基因阴性晚期NSCLC，免疫治疗已实现在一线治疗中联合治疗和单药治疗的覆盖，在后线治疗中免疫单药治疗也获批相关适应症；
其次，对于驱动基因阳性NSCLC，如EGFR基因突变患者TKI耐药后，也可以接受免疫治疗作为后续治疗选择；
此外，免疫治疗已经扩展到NSCLC的其他分期，包括局晚期患者、潜在可手术患者以及围术期患者。
免疫治疗已经覆盖NSCLC晚期、局晚期到早期，形成全面覆盖。临床实践表明，相当一部分NSCLC患者通过免疫治疗获得了显著的生存获益，甚至实现了长期生存的可能，这种治疗模式的突破为肺癌患者带来新希望。
免疫治疗的精准筛选：最大化获益，最小化风险
Q2: 在临床实践中，应综合考量哪些重点因素来筛选合适的患者，以提升免疫治疗获益？
王玉艳教授： 在临床实践中，我们观察到部分患者可以从免疫治疗中获得长期获益，也看到部分患者因免疫相关不良反应而影响生存。因此，如何精准筛选患者，是我们需要共同思考的重要方面。
首先，对NSCLC患者进行驱动基因检测非常有必要。目前大部分驱动基因阳性患者，如EGFR、ALK、ROS1阳性患者，都有标准的靶向治疗选择。从疗效和安全性角度评估，靶向治疗通常优于现有的化疗和免疫治疗，免疫治疗可能更适合作为后线或靶向药物耐药后治疗。驱动基因阴性患者是目前免疫治疗的主要适用人群；
其次，免疫相关标志物是评估指标之一。对于有免疫单药一线治疗倾向的NSCLC患者，如临床中常见的不耐受化疗或拒绝化疗患者，需要检测PD-L1表达水平，PD-L1阴性患者不建议选择免疫单药治疗；
此外，患者的基础状况也是考量因素，包括患者年龄、合并症、既往基础疾病等，这些因素在选择免疫治疗和预测免疫相关风险时也需要充分评估；
需要注意的是，免疫治疗的反应模式与传统化疗和靶向治疗不同。在免疫治疗过程中，可能会出现假进展、超进展或反应延迟等现象。有时治疗初期可能看不到快速起效，但随着用药时间延长，疗效会逐渐显现，这需要医生和患者共同保持耐心，给予足够的观察时间。
免疫治疗最吸引人的特点之一是"长拖尾效应"。有少部分患者通过免疫治疗可以达到无瘤状态或长期带瘤生存、维持在较低的肿瘤负荷状态。这种现象可能与患者对免疫治疗的特定反应特点有关，目前已有一些机制研究探索其原理。
总之，虽然免疫治疗可应用于广泛人群，但精准筛选和合理管理才可能最大化其疗效，降低不良反应发生风险。
个体化免疫治疗策略：多维度评估与创新药物应用
Q3：不同患者对PD-1/PD-L1抑制剂的反应存在显著差异。您在临床实践中，如何根据患者的个体特征选择合适的免疫治疗方案？
王玉艳教授： 在临床实践中，为患者制定个体化免疫治疗方案，需要从多个维度进行精细评估：
首先，在患者初诊阶段进行精细化的病理学诊断。NSCLC主要有鳞癌和非鳞癌两大病理分型。鳞癌患者通常对免疫治疗的反应更为显著。对于非鳞癌患者，驱动基因检测必不可少。PD-L1表达水平评估也是重要参考指标；
其次，需要全面评估患者的基础情况，包括吸烟史、肺功能状况、疾病负荷情况等，综合判断患者接受免疫治疗的可行性；
第三，在分子检测方面，除常规检测外，更精细的基因检测如二代测序（NGS）和大Panel检测可以评估肿瘤突变负荷（TMB），这与免疫治疗疗效预测高度相关；
此外，对于驱动基因阳性患者，特别是EGFR突变患者，靶向药物耐药后治疗一直是临床挑战。随着临床研究的推进，除了针对特定耐药机制的治疗（如T790M突变使用三代TKI，MET扩增使用MET抑制剂）外，免疫联合化疗和抗血管生成治疗已成为新的选择之一。
目前，除了传统的PD-1/PD-L1抑制剂外，免疫治疗领域涌现出多个新型免疫药物，这些药物在靶向PD-1的基础上，同时靶向新的靶点如CTLA-4、TIGIT等。国内已获批上市的艾托组合抗体，是靶向PD-1/CTLA4的双免疫检查点抑制剂，从机制上解决了单一免疫靶点覆盖不足的问题。艾托组合抗体联合化疗对比PD-1单抗联合化疗治疗PD-L1阴性晚期初治NSCLC的III期DUBHE-L-303研究正在开展，以评估艾托组合抗体一线治疗能否显著改善患者生存。
另一项DUBHE-L-201研究的队列5结果显示[1]，艾托组合抗体联合化疗和贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI耐药患者，中位无进展生存期达到8.5个月，中位总生存期达26. 5个月。这一方案在传统PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成及化疗基础上增加了对CTLA-4 靶点的抑制，通过改善免疫微环境，将"冷肿瘤"转变为对免疫治疗有应答的"热肿瘤"，双重免疫协同增效，有望打破现有PD-1/PD-L1联合化疗作为标准治疗的格局。
此外，免疫治疗联合抗血管生成药物也展现出重要的临床价值。目前各类VEGF单抗、双抗、多靶点抗血管生成药物的应用，为免疫治疗提供了有益补充。这些联合策略未来有望带来更优的临床疗效，为患者带来更多的获益。
免疫治疗的全程管理：多学科协作与生活质量提升
Q4: 免疫治疗患者的全程管理和生活质量改善越来越受到关注。能否请您分享一些您在临床工作中患者管理方面的经验？
王玉艳教授： 随着接受免疫治疗患者人数的不断增加、生存期的逐渐延长，免疫治疗的全程管理变得日益重要，需要更加全面和精细化的管理策略：
首先，患者教育和科普工作至关重要。免疫治疗已覆盖NSCLC的全分期治疗，我们需要向不同阶段的患者详细解释免疫治疗的原理、可能的疗效优势以及潜在不良反应，帮助患者建立合理预期；
其次，肺癌患者的管理需要多学科协作平台的支持。特别是在处理免疫相关不良反应时，需要多学科综合治疗，如免疫相关性肺炎、心肌炎、脑炎、内分泌等疾病需要在大内科基础上联合呼吸科、心内科、神经科以及内分泌科的支持和协助。只有通过多学科协作，才能为患者提供全面的规划和管理；
此外，患者心理疏导工作也非常重要。肿瘤患者，尤其是晚期肺癌患者，面临着巨大的心理压力。需要帮助患者及家属正确认识疾病，了解现有治疗手段可能达到的疗效，可能出现的不良反应等，能够显著增强患者的治疗信心，提升治疗依从性。
最后，随着AI和大数据技术的发展，利用这些工具形成更系统的管理知识，并将这些知识转化为临床实践。将医疗专业人员、患者和家属整合为一个共同体，共同面对疾病挑战，是提高整体治疗质量的关键。
总之，需要将医、患、教结合起来，才能在全程管理中取得更高的治疗质量。这种全面管理不仅对免疫治疗患者有帮助，对接受化疗、靶向治疗患者同样适用，最终实现生存和生活质量的双重获益。
[1] Fang W, et al. ESMO Asia 2024 Abstract 646P.
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