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陆意教授：深度剖析药物相关性颌骨坏死发病机制，聚焦高危发病人群防治策略

06月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨骼为肺癌常见的转移部位之一，肺癌骨转移的防治目标为症状缓解、预防或延缓骨相关事件（SREs）、最终延长生存期并提高生活质量。骨保护药物已成为肺癌骨转移患者的关键治疗手段之一，以全身治疗为主，同时联合骨保护药物的多学科治疗模式已经日趋成熟^[1]。但是骨保护药物的长期使用可能导致药物相关性颌骨坏死（MRONJ）等相关不良反应的发生，因此，正确认识和处理骨保护药物的不良反应至关重要。基于此，【肿瘤资讯】特邀宁波市医疗中心李惠利医院陆意教授，聚焦MRONJ的发病机制和防治策略，为临床实践提供专业指导。

陆意

肿瘤学博士，主任医师，博士生导师

宁波市医疗中心李惠利医院
放疗二科主任、支部书记
美国安德森癌症中心MDACC访问学者；宁波市领军和拔尖人才
宁波市医工融合创新研究院办公室副主任；宁波市临床肿瘤防治中心副主任
宁波市博士联谊会理事、医学分会副会长；
学术兼职：中国医药教育协会肿瘤放射治疗专委会常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会常务委员
中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会委员

中国医师协会结肠癌专委会多学科MDT学组组员浙江省医学会肿瘤放射治疗专委会委员
浙江省健康服务业促进会放射治疗专业委员会委员
浙江省转化医学会细胞免疫分会副主委
浙江省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员
浙江省医师协会肿瘤精准诊疗专委会委员
浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
浙江省数理医学会肿瘤营养专委会青委副主委
浙江省数理医学会宁波肿瘤粒子与营养智能诊疗专委会副主委
浙江省预防医学肺癌预防与控制专委会委员
浙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员兼靶向与免疫学组组长
宁波市医学会肿瘤放射治疗专委会委员兼秘书、青委副主委
科研成果：发表SCI论文30篇，IF最高6.20，主持国家青年自然基金、浙江省医药卫生项目、浙江省教育厅科技项目、宁波市自然基金项目、吴阶平基金项目等20项，参编著作2本。《Interventional Cardiology》编辑。

药物相关性颌骨坏死的复杂发病机制:多种药物可协同作用

MRONJ是指因恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用骨保护药物、抗血管生成类药物或类固醇类药物等所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病^[2]。MRONJ的临床表现为局部红肿、疼痛、瘘管形成、颌骨坏死及死骨暴露等，严重时可导致病理性骨折，严重影响患者的饮食等功能。目前关于MRONJ的发病机制有多种假说，包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等^[3]。其中，与骨保护药物相关的作用机制如下：

1. 骨保护药物对骨重建的精密调控与潜在风险

骨保护药物主要包括双膦酸盐类药物和地舒单抗，其核心治疗机制在于抑制破骨细胞的活性和功能，从而减少骨吸收，达到增加骨密度、降低骨折风险的骨保护作用。地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，它特异性靶向并抑制RANKL，通过阻断RANKL与其受体RANK的结合，可抑制破骨细胞形成、功能和存活，从而减少骨吸收。也基于这一机制，地舒单抗在骨转移患者中可有效预防或延缓SREs的发生，提高生活质量的同时增加患者生存获益^[4]。然而，双膦酸盐和地舒单抗这种对破骨细胞功能的强效抑制，虽然带来了显著的治疗获益，但也可能在特定情况下打破颌骨局部微环境的平衡。长期或高强度的破骨细胞抑制可能间接影响成骨细胞的功能，造成骨代谢紊乱，为MRONJ的发生埋下伏笔。

2. 抗血管生成效应与局部缺血

血管生成对于骨组织的营养供应和修复至关重要。双膦酸盐以及一些明确的抗血管生成抑制剂（如贝伐珠单抗等），具有抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达或其信号通路的作用，从而减少局部新生血管的形成。颌骨血供丰富，对氧气和营养物质需求较高。当药物的抗血管生成效应导致颌骨局部血供减少，甚至出现缺血状态时，骨细胞的生存环境恶化，进一步削弱了骨组织的修复潜能，增加了坏死的风险。

3. 药物协同作用与风险叠加

在临床实践中，肺癌患者可能同时或先后接受多种具有潜在MRONJ风险的药物治疗，例如联合使用骨保护药物（如双膦酸盐或地舒单抗）与抗血管生成药物。这种联合用药可能通过不同的机制共同抑制骨重塑和血管生成，从而产生协同效应，进一步放大MRONJ的发生风险。

MRONJ高危人群特征识别与个体化防治策略:预防为先，综合管理

精准识别MRONJ的高危人群并采取针对性的防治措施，是降低其发生率、改善患者预后的关键。骨保护药物的使用是MRONJ发生的危险因素之一。除了药物相关因素，口腔局部因素和全身因素也是发生MRONJ的高危风险因素（表1）^[2]。这些因素可能单一作用，也可能协同作用，共同导致MRONJ的发生。

表1 MRONJ的高危因素

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MRONJ的防治强调“预防重于治疗”的原则，对于计划使用地舒单抗等高风险药物的患者，应在药物治疗开始进行预防性口腔管理，包括全面的口腔评估，清除所有潜在感染源与创伤因素，特别是确保必需的侵入性治疗（如拔牙）在用药前完成并充分愈合，同时加强口腔卫生指导。药物治疗期间，则强调患者严格保持良好口腔卫生并定期复查，并应尽量避免侵入性牙科手术，接受双膦酸盐治疗的患者通常需要在口腔治疗前停药3-6个月，并且通常需要在口腔治疗后停药8周。接受地舒单抗治疗的患者应在口腔治疗的前、后各停药至少3周。若确需进行，则必须在多学科团队充分评估风险与获益后，在围手术期规范使用抗生素、采用微创技术等预防措施下审慎操作。

患者一旦确诊MRONJ，治疗目标应是控制疼痛和感染，防止病变进展，促进骨暴露区域的愈合，并尽可能恢复颌骨功能。治疗方案需根据MRONJ的临床分期（如AAOMS分期或何氏分期）、病变范围、患者全身状况等因素综合制定。MRONJ的治疗需要口腔科、肿瘤科、内分泌科、影像科等多学科团队的紧密协作，并依赖于多学科协作诊疗模式。

聚焦于骨保护药物的使用与MRONJ的防治，一项纳入4.2万例肿瘤患者的系统评价^[5]指出，使用骨保护药物后发生ONJ的发生率为2.08%。另一项既往临床研究显示，地舒单抗引起的ONJ发生率与唑来膦酸相当，分别为1.9%和1.2%^[6]。双膦酸盐与地舒单抗的联用可能会增加MRONJ的发生风险，研究结果表明，两者的叠加作用可导致MRONJ发病率提升约0.7%-1.9%^[7，8]。因此，临床医生在使用骨保护药物时要尽量避免两者联用。此外，骨保护药物用药时间也是需要考量的重要因素之一。癌症患者经过2年以上的唑来膦酸静脉注射治疗，MRONJ 发病率为3.8%-18%，明显高于治疗时间在2年内的患者（发病率为1.6%-4%）。对于接受地舒单抗治疗的患者，MRONJ的发病率为1.9%（＜2 年）和6.9%（＞2 年）^[9]。因此，尽管地舒单抗和唑来膦酸使用时长仍不明确，但一般认为连续使用不应超过2年。

结语

以地舒单抗为代表的骨保护药物，在肺癌骨转移等疾病的治疗中发挥着不可或缺的骨保护作用，显著改善了患者的生活质量。然而，骨保护药物可能导致的MRONJ需引起临床医生的重视。通过深入理解MRONJ的发病机制，加强多学科协作，对高危人群实施精细化的预防策略，并在MRONJ发生后采取及时、恰当的个体化治疗，临床医生才能在最大化药物治疗获益的同时，将MRONJ的风险降至最低，更好地为患者的健康保驾护航。

参考文献

[1] 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）,中国胸心血管外科临床杂志2024年5月第31卷第5期.
[2] 药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识，中国口腔颌面外科杂志 2023年7月第21卷第4期.
[3] Pan J, Liu JY. Mechanism,prevention,and treatment for medication-related osteonecrosis of the jaws [J]. West China Journal of Stomatology, 2021, 39(3): 245-254.
[4] Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Support Care Cancer 2014;22:679-87
[5] Zhang C, Shen G, Li H, et al. Incidence rate of osteonecrosis of jaw after cancer treated with bisphosphonates and denosumab: A systematic review and meta-analysis. Spec Care Dentist, 2024, 44(2): 530-541.
[6] Stopeck, A.T., et al., Safety of long-term denosumab therapy: results from the open label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer. Supportive Care in Cancer, 2016. 24(1): p. 447-455.
[7] Boquete-Castro A, Gómez -Moreno G, Calvo -Guirado JL, et al. Denosumab and osteonecrosis of the jaw. a systematic analysis of events reported in clinical trials [J]. Clin Oral Implants Res, 2016, 27(3): 367-375.
[8] Hernandez RK, Quigley J, Pirolli M, et al. Patients with bone metastases from solid tumors initiating treatment with a bone-targeted agent in 2011: a descriptive analysis using oncology clinic data in the US[J]. Support Care Cancer, 2014, 22(10): 2697-2705.
[9] Ng TL, Tu MM, Ibrahim MFK, et al. Long-term impact of bonemodifying agents for the treatment of bone metastases: a systematic review [J]. Support Care Cancer, 2021, 29(2): 925-943.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

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