乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。得益于筛查和诊断技术的进步，越来越多的乳腺癌患者在早期确诊。HR+HER2-乳腺癌作为最常见的乳腺癌类型，早期乳腺癌患者即便在术后经过5年辅助内分泌治疗，其远期复发比例仍可达10%-41%[1]。为降低患者复发风险、提高患者远期生存率，辅助治疗的强化和升级一直是临床探索的重点议题。卵巢功能抑制（OFS）作为HR+早期乳腺癌患者标准辅助治疗的关键组成部分，其治疗策略的升级对于实现治愈目标具有关键意义。在此背景下，基于传统经典药物戈舍瑞林植入剂剂型改良而诞生的“戈舍瑞林微球”，无疑是早期乳腺癌辅助治疗升级进程中的一个重要里程碑。作为我国2.2类新药，戈舍瑞林微球凭借其卓越的药物稳定性以及更优异的治疗疗效进一步拓宽早期乳腺癌的治愈边界。
为此，【肿瘤资讯】特邀同济大学附属妇产科医院庄志刚教授接受专访，就早期乳腺癌辅助治疗的演进，特别是OFS治疗升级及戈舍瑞林微球为患者带来的切实获益分享其专业洞见。
本期特邀专家——庄志刚 教授
同济大学附属妇产科医院 乳腺科
主任医师，医学博士，博士生导师
上海妇幼协会乳腺疾病防治专业委员会主任委员
上海市中西医结合协会甲乳外科专业委员会副主任委员
上海市科协健康科普分会乳腺健康与科普专委会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委
中国妇幼协会乳腺病专业委员会常委
上海市中西医结合协会乳腺病专业委员会常委
中国医促会肿瘤整形外科分会委员
美国UCLA，MAYO和奥地利AKH医院访问学者
辅助治疗奠定早期乳腺癌“更多治愈”坚实基础
庄志刚教授：乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一。随着筛查和诊断技术的进步，越来越多的乳腺癌患者得以在早期即被确诊[1]。对于早期乳腺癌，其首要治疗目标为治愈。外科手术作为局部治疗的核心手段，是实现治愈的基石。然而，手术本身难以完全检测或根除那些在术前或术中已从原发肿瘤播散至区域淋巴结或远处的微小转移灶。这正是许多早期乳腺癌患者即便接受了根治性手术切除原发肿瘤，仍面临显著复发风险的根本原因。因此，辅助治疗的地位尤显重要。辅助治疗的主要目标是清除体内可能存在的微小转移灶，从而降低局部及远处复发的风险，并最终改善患者的总生存，向‘更多治愈’的目标迈进。回顾乳腺癌治疗史，从最初乳腺癌被视为“局部疾病“的观念到Fisher教授提出的“全身性疾病”的认知转变，根本性地提升了辅助系统性治疗的地位，并驱动了数十年来对化疗、内分泌治疗及靶向治疗等手段的深入研究与持续优化。
辅助化疗的奠基与发展：上世纪70年代，CMF联合化疗方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）被证实能显著降低患者术后复发风险，确立了辅助化疗的价值[2]。尽管早期方案的疗效有限，但其开创性的证明了术后系统性治疗能够改善患者预后的可行性，为后续开发更有效的化疗方案以及其他辅助系统治疗方案铺平了道路。此后，蒽环类、紫杉类药物的临床应用，进一步提升了患者生存获益。
辅助内分泌治疗的不断升级：对于激素受体（HR）阳性乳腺癌患者，NSABP B-14试验证实，术后辅助应用他莫昔芬（TAM）能够显著改善无病生存期（DFS），这使得他莫昔芬在随后数十年间成为HR+乳腺癌辅助内分泌治疗的基石[3-5]。之后，第三代芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑、来曲唑的相继问世，进一步显示出优于他莫昔芬的疗效，成为绝经后人群标准治疗方案[6]。对于绝经前、围绝经期的HR+患者，以GnRHa为代表的OFS治疗为患者带来更多获益，SOFT & TEXT研究证实，OFS联合AI/TAM辅助治疗可进一步降低绝经前、围绝经期的早期HR+中、高危患者的复发风险[7]。而对于复发风险相对更高的乳腺癌患者，辅助治疗“升级”探索仍在不断深入，例如，MonarchE、NATALEE研究显示，在传统内分泌基础上添加CDK4/6抑制剂辅助治疗可为绝经前HR+早期中、高复发风险乳腺癌患者带来进一步明确获益[8-9]。
辅助靶向治疗的精准突破：进入21世纪，HERA、NSABP B-31 / NCCTG N9831、BCIRG 006等一系列研究证实[10-12]，在辅助化疗基础上添加抗HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗，能够革命性地改善患者预后，显著降低复发风险和死亡率。此后，HER2+乳腺癌的辅助治疗策略持续优化与升级，从经典的单一靶向治疗，逐步发展到疗效更优的双靶联合、ADC以及小分子TKI的强化治疗。
总的来说，这些里程碑式的突破，都充分印证了辅助治疗在推动早期乳腺癌走向‘治愈’征程中的核心价值和关键作用。
卵巢功能抑制不断“升级”，赋能早期乳腺癌治愈新里程
庄志刚教授：绝经前及围绝经期乳腺癌患者卵巢功能旺盛，卵巢产生的雌激素刺激HR信号通路，是导致复发风险较高的重要因素之一。OFS通过有效抑制雌激素，可显著降低绝经前、围绝经期HR+早期乳腺癌患者的复发风险。事实上，OFS理念最早可追溯到19世纪末的手术去势[13]，但手术去势仅对1/3的患者有效，且往往伴随严重的手术并发症，包括永久性生育能力丧失[14]。随后，放疗去势作为手术去势的替代疗法应运而生，但约20%～30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著逊于卵巢切除术，因而临床使用受到限制[15]。到了20世纪70年代，GnRHa的成功研发是OFS治疗史上的一次重要升级[16]。与不可逆的手术和放疗不同，GnRHa是可逆的，停药后患者的卵巢功能多可恢复，这标志着OFS治疗进入了一个更安全的新时代。目前，GnRHa 已成为绝经前HR+早期乳腺癌OFS的首选。
在此基础上，OFS的未来升级之路主要体现在以下几个方面：
联合模式升级：经典内分泌治疗策略已从最初的他莫昔芬单药，发展到OFS联合他莫昔芬，再到疗效更优的OFS联合AI。而对于风险相对更高的乳腺癌患者，monarch E研究和NATALEE研究显示，在OFS联合传统内分泌治疗的基础上，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于绝经前中、高危HR+早期乳腺癌患者能够进一步提高获益[8]，成为当前重要的升级方向。
疗程升级：关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程仍在探索中。基于现有的循证证据，对于中高危患者，在完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后，如果未绝经且耐受性良好，可考虑继续2～5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2～5年的SERM治疗[15]，以实现更好的治疗效果。
剂型升级：经典药物的剂型改良同样是未来治疗‘升级’的重要方向。以OFS首选的GnRHa类药物为例，戈舍瑞林长久以来以植入剂型在临床应用，而植入剂型的药物稳定性及注射体验均有进一步提升空间。戈舍瑞林微球通过剂型改良，能够提供更平稳的血药浓度，有效避免血药浓度的波动，实现更持久、稳定的去势效果，为OFS治疗提供了治疗升级选择。
戈舍瑞林微球：剂型革新驱动治疗“再”升级
庄志刚教授：戈舍瑞林微球最大的优势在于其采用了先进的缓释技术。事实上，最初在戈舍瑞林研发阶段，就有公司布局微球相关的专利技术，而戈舍瑞林最终以植入剂型上市，或许是由于当时微球专利技术壁垒而做出的一种遗憾选择。
戈舍瑞林微球采用的微球2.0技术平台是水包油包固(S/O/W) 的乳化挥发法更新工艺，可实现药物高包封率和批次间高稳定性，其制备过程更复杂、包封率更高、微球粒径更小。这种工艺和性能的双重升级，使得戈舍瑞林微球具有更加平稳的血药浓度，在给药后28天仍可检测到药物存在，显示出更加持久的药物释放[17]。戈舍瑞林微球采用进口戈舍瑞林与FDA获批的微球2.0技术，可谓是实现了“强强联合”。在头对头比较戈舍瑞林微球与戈舍瑞林植入剂治疗乳腺癌的Ⅲ期临床研究中，戈舍瑞林微球显示出比传统植入剂去势失败率更低的优势[18]。也正是基于其明显的临床优势，戈舍瑞林微球以国家2.2类新药的身份获批。
目前，戈舍瑞林微球制剂的乳腺癌适应症已成功纳入国家医保目录，这大大提高了可及性，可让更多有治疗升级需求的患者能够负担得起并从中获益，无疑为广大HR+乳腺癌患者提供了一个切实有效的“治疗升级”新选择。
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