肺癌是最常见、死亡率最高的癌症之一，其中肺腺癌是最常见的组织类型具有明显肿瘤异质性。在这类患者中，淋巴血管侵犯（LVI）、⽓腔播散（STAS）、神经周围侵犯（PNI）和3级肺腺癌（国际肺癌研究协会分级系统）与侵袭性表型相关，且预后差。然而，目前很少有研究结合基因组分析对相关特征进行深入分析。中国学者在该领域开展了一项大型回顾性研究，研究结果近日发表于lung cancer。【肿瘤资讯】整理相关内容，以飨读者。
研究简介
在亚洲人群中，大多数肺腺癌患者携带可促进驱动肿瘤进展的致癌驱动突变，针对这些靶点不断研发出相应的靶向疗法，主要包括EGFR、ALK融合、KRAS、ERBB2、RET、MET14跳跃突变、ROS1融合和BRAF V600E等。本研究对肺腺癌患者的临床特征、病理特征和广谱NGS结果进行了回顾性分析，旨在发现或阐明常见驱动突变在不同病理特征中的分布，以帮助区分不同病理特征中的关键突变和致癌通路改变等的相关性，助力临床诊疗。
研究回顾性分析了2021年1月-2023年1月期间接受NGS检测的1559例临床分期为I-IV期（符合国际肺癌研究协会第八版TNM肺癌分类）的浸润性腺癌患者，患者均接受了NGS检测，其中1306个样本纳入基因组图谱分析。研究评估了至少一项病理特征，包括LVI、STAS、PNI。研究回顾性评估患者的临床和病理细节，包括临床信息、主要组织学亚型、病理特征、分子特征、排除非典型腺瘤性增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸润性腺癌（MIA）等。
主要结果
患者特征：研究共纳入1559例患者，中位年龄为60岁，其中男性717例（46.0%），女性 842例（54.0%）。855例（83.6%）为非吸烟者。I期、II期、III期、IV期患者分别占80.2%、7.2%、8.5%、4.0%。1474例侵袭性腺癌（IAC）以腺泡型（87.6%）为主。 1440例IAC纳入分级系统评估，其中1级17例（1.2%），2级1196例（83.1%），3级227例（15.8%）。入组患者的病理特征各异：内脏胸膜侵犯（9.9%）、淋巴管侵犯（5.5%）、神经束膜侵犯（0.6%）、 STAS（17.1%）。909例患者接受了PD L1评估，其中72.6%的患者PD-L1<1%。
病理特征与临床病理特征的相关性：研究者评估了LVI、STAS、分级3级与临床病理特征（包括原发肿瘤大小、淋巴结转移、脏层胸膜侵犯、分期和PD-L1表达）的相关性。结果发现，LVI（+）与淋巴结转移（OR=4.29，P<0.001）、胸膜侵犯（OR=3.49，P<0.001）、分期较晚（OR=4.33，P<0.001）及PD-L1高表达（OR=2.08，P=0.037）均显著相关。STAS（+）与原发肿瘤较大（OR=1.70，P=0.005）、胸膜侵犯（OR=3.57，P<0.001）及分期较晚（OR=1.73，P=0.0104）显著相关。3级与原发肿瘤较大（OR=2.80，P<0.001）、淋巴结转移（OR=4.42，P<0.001）及分期较晚（OR=4.45，P<0.001）及PD-L1高表达（OR=4.89，P<0.001）（图1）。
常见驱动基因特征：NGS结果显示，EGFR融合基因1066例（68.4%）、KRAS融合基因162例（10.4%）、ALK融合基因56例（3.6%）。其他驱动基因：ERBB2融合基因78例（5.0%）、RET融合基因31例（2.0%）、MET14跳跃突变24例（1.5%）、ROS1融合基因19例（1.2%）、BRAF V600E融合基因17例（1.1%）。EGFR亚型：L858R占比最高47.1%（502例），其他亚包括19 del（412例，38.6%）、20ins（63 例，5.9%）、G719X（42例，3.9%）、L861Q（24例，2.3%）、E709X（13例，1.2%）、S768I（12 例，1.1%）、L833V（6例，0.6%）。
病理特征与常见驱动基因的相关性：研究者亦分析了各种病理特征与常见驱动基因间的相关性。EGFR在LVI阴性（69.1% vs 57.1%，P=0.021）、STAS阴性（70.4% vs 60.8%，P=0.002）和中度（1级：88.2%；2级：75.3%；3级：52.4%，P<0.001）中更为常见。在各EGFR亚型中，L858R与STAS阴性显著相关（48.7% vs 38.6%，P=0.019）相反，G719X（7.6% vs 3.3%，P<0.01）和S7681（3.2% vs 0.8%，P=0.024）与STAS阳性显著相关。此外，G719X（3级：8.4%；1级和2级：3.6%，P=0.044）、E709X（3级：4.2%；1级和2级：0.9%，P=0.003）、L833V（3级：2.5%；2级：0.3%，P=0.024）也与不良级别相关（图2）。
在其他驱动基因中，ALK融合与LV阳性（8.3% vs 3.3%，P=0.028）、STAS 阳性（8.5% vs 2.6%，P<0.001）和不良级别（3 级：7.0%；2 级：2.1%，P<0.001）显著相关；ROS1融合与 STAS 阳性（2.7% vs 1.0%，P=0.031）、不良级别（3 级：3.1%；2级：0.9%，P=0.016）显著相关。KRAS（3级：14.5%；2级：7.4%；1级：5.9%，P=0.003）和 BRAF-V600E（3级：3.5%；2级：0.8%，P=0.002）仅与低级别相关。ERBB2、RET融合和MET14跳跃突变与LVI、STAS和病理分级无显著相关性。
不同病理特征的基因组学图谱：研究者进一步评估了LVI、STAS和3级的突变图谱。1306个样本接受了520或196个癌症相关基因测序。除常见的驱动突变之外，LVI患者中最常见的突变包括TP53（60%）、NF1（10%）、KEAP1（8%）、LRP1B（8%）、PIK3CA（8%）、RB1（8%）；STAS患者中最常见的为TP53（52%）、PIK3CA（9%）、LRP1B（8%）、NF1（8%）、APC（7%）、BRAF（7%）；3级最常见的为TP53（54%）、LRP1B（12%）、NF1（9%）、PIK3CA（8%）、APC（7%）（图3）。
I期患者中，TP53、SMARCA4、KEAP1、CDK12、BRCA1、ATM、ARID1A在LVI样本中显著富集；TP53、PTEN、PIK3CA、NF1、KEAP1FANCD2、CTNNB1在STAS样本中显著富集：TP53、TOP2A、SMARCA4、SETD2、POLE、PIK3CA、LRP1B、KRAS、FANCD2在3级样本中显著富集。
病理特征与疗效的相关性结果：不同病理特征的DFS差异无统计学意义（P=0.054）。接受围手术期靶向治疗的患者DFS优于接受免疫化疗或化疗的患者（HR=2.94，P=0.002）。ERBB2、ATM和APC突变患者接受围手术期全身治疗的DFS更差（HR=4.83，P<0.001）（图4）。
结论
此项分析揭示了病理特征与常见驱动突变、关键突变和典型致癌信号通路的相关性。数据突出了相关特征的异同，为TNMB分类和预后评估提供了新见解。
Y-D. Lin, H-J. Li, H-Z. Hong, Y-F. Qi, Y-Y. Li, X-N. Yang, Y-L. Wu, W-Z. Zhong, Genomic profiling of aggressive pathologic features in lung adenocarcinoma, Lung Cancer (2025), doi: https:// doi.org/10.1016/j.lungcan.2025.108460
审批编号：CN-159133 有效期至：2025-08-12
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