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【医施荟】IDH公开课第三期 | 主鸿鹄教授：靶向时代，艾伏尼布助力改善IDH1突变R/R AML的生存获益

06月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

自1923年Otto Warburg教授提出瓦博格效应，揭示肿瘤细胞能量代谢异常特征以来，人类对癌症异常代谢的探索已历经百年。在血液肿瘤领域，IDH突变的发现为我们理解肿瘤的代谢调控提供了新的视角。随着对IDH突变机制的深入研究，以及国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布的上市，急性髓系白血病（AML）诊疗领域燃起了新的希望之光。基于此，【肿瘤资讯】特别企划【IDH公开课】系列，旨在深入解析AML中的IDH1突变难题，探讨艾伏尼布治疗的最新进展，探索精准诊疗新策略。

本期主题

AML是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性肿瘤，因其异质性和多样化的分子特征，导致预后和治疗反应个体化差异。尽管近年来在治疗策略上取得了一些进展，但复发/难治性（R/R）AML患者的生存率仍然较低，这凸显了对更有效治疗方法的迫切需求。当前，随着靶向治疗药物的出现，使R/R AML治疗发生了翻天覆地的变化，特别是IDH1抑制剂艾伏尼布的问世，为此类患者带来了全新的治疗选择和希望。本期IDH公开课邀请到首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主鸿鹄教授，围绕R/R AML的治疗困境、艾伏尼布的临床应用、艾伏尼布联合治疗方案的临床优势等方面进行深入解析，为AML的精准治疗提供新的视角和策略。

R/R AML中亟待突破的临床困境剖析

AML是一种常见且预后较差的白血病类型，其高复发率和难治性一直是临床治疗的重大挑战。美国AML的发病率约为4.2/10万，5年生存率仅为31.9%^[1]，而R/R AML患者的5年生存率更低，约为10%^[2]。白血病克隆演化和新突变的出现是AML复发的主要原因，通过单细胞测序或克隆测序，研究发现复发时多数患者出现克隆扩增或新克隆（图1、2）^[3]。

图1. 通过测序量化8例AML患者初诊和复发时体细胞突变，发现：AML复发与新突变增加有关

图2. Model 1：原始主克隆通过获得新突变演化为复发克隆；
Model 2：原始亚克隆复发时获得新突变并扩增

目前，初始治疗无应答、缓解后复发以及复发后再诱导缓解率低是R/R AML生存期短的主要原因和挑战^[4-6]。其中，年轻患者难治率为10%~40%，老年患者（年龄>60岁）难治率高达40%~60%。此外，年轻患者缓解后复发率为40%~50%，老年患者为>80%，且复发率随年龄增长而增加。

近年来，随着对AML发病机制的深入研究，尤其是IDH1突变在AML中的作用机制逐渐被揭示，靶向治疗迎来了新的曙光。2006年，研究者首次在继发性脑胶质瘤患者中发现IDH1突变^[7]，2009年在AML患者中也发现了IDH1突变^[8-10]，且检出率随年龄增长而增加，常合并其他突变^[11]，如NPM1突变、FLT3突变等。IDH1突变导致2-羟基戊二酸（2-HG）蓄积，2-HG则通过竞争性抑制α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双加氧酶，导致DNA和组蛋白的高度甲基化，影响细胞表观遗传，阻碍细胞分化，促进AML的发生。既往传统化疗方案对R/R AML的疗效有限，缓解率约为40%，中位总生存期（OS）不足1年（表1）^[12-13]。

表1. 传统化疗方案治疗R/R AML的研究结果概览

突破传统治疗局限，艾伏尼布开启R/R AML靶向治疗新纪元

艾伏尼布作为首个IDH1抑制剂，于2018年7月获得美国FDA批准上市，用于治疗携带IDH1突变的R/R AML患者。此后，艾伏尼布的适应症不断拓展，包括携带IDH1突变的、年龄≥75岁或无法接受强化化疗的新诊断AML患者（unfit ND-AML），以及携带IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征（R/R MDS）患者等^[14]。此外，NCCN指南已将艾伏尼布方案纳入AML和MDS的治疗推荐中^[15-16]，如：艾伏尼布联合阿扎胞苷用于IDH1突变 unfit ND-AML的治疗（首选，推荐级别1）；艾伏尼布用于IDH1突变 R/R AML的治疗；艾伏尼布联合阿扎胞苷用于IDH1突变高危MDS的治疗，不论是否桥接移植（推荐级别：2B）。

在临床试验方面，一项多中心、开放标签、1期剂量递增和扩展研究（AG120-C-001研究）显示^[17]，艾伏尼布单药治疗IDH1突变 R/R AML的中位OS为9个月，复合完全缓解（CRc）率为31.8%，中位缓解持续时间（DOR）为6.5个月。艾伏尼布单药治疗IDH1突变 R/R AML的中国桥接研究（CS3010-101研究）显示^[18]，艾伏尼布单药治疗的中位OS为9.1个月，CRc率为36.7%，中位DOR为14.3个月。提示艾伏尼布在中国IDH1突变 R/R AML患者中观察到的生存数据与关键性研究AG120-C-001中观察到的数据相当，具有临床获益，有望满足此类中国患者的治疗需求。

表2. 目前已发表的艾伏尼布单药或联合治疗IDH1突变R/R AML的临床研究数据汇总

联合治疗新范式，带来深度缓解与生存获益新突破

多项研究表明基于艾伏尼布联合治疗方案可进一步提升疗效。例如，一项评估艾伏尼布+维奈克拉±阿扎胞苷（IVO+VEN±AZA）治疗IDH1突变髓系恶性肿瘤初步疗效和安全性的Ⅰb/Ⅱ期研究显示^[19]，该联合方案治疗R/R AML患者的CRc率和ORR均为83%，流式MRD阴性率为78%，3年OS率为52%，3年无事件生存（EFS）率为54%，3年DOR率为44%，表明IVO+VEN±AZA治疗IDH1突变R/R AML患者可实现深度的持久缓解，延长生存期。在安全性方面，该联合治疗方案在总体人群中的早期死亡率仅为0%（30天）或2%（60天）；≥3级不良事件发生率为27%，其中最常见的为血液学毒性；3~5级需要特别关注的不良事件（AESI）为分化综合征（DS）、QTc间期延长、肿瘤溶解综合征（TLS），均可控可管理，表明IVO+VEN±AZA 治疗IDH1突变恶性血液肿瘤具有良好的耐受性和依从性。

图3. IVO+VEN±AZA 治疗IDH1突变恶性血液肿瘤的疗效情况

除上述方案以外，研究者们还在积极探索更多IDH抑制剂联合治疗选择，为IDH1突变R/R AML患者的精准治疗提供更多可能。其中，来自MD Anderson癌症中心的一项Ib/2期研究评估了ASTX727（一种口服、固定剂量的地西他滨和cedazuridine复方制剂）+VEN+IVO或ENA（IDH2抑制剂）三药联合方案治疗IDH1突变AML患者的疗效和安全性^[20]。

研究共纳入30例R/R AML患者，其中11例伴有IDH1突变。中位随访14.6个月的中期分析结果显示，IDH1突变R/R AML组的CRc率为54.5%、MRD阴性率为54.5%、中位DOR为13.8个月、中位OS为17.7个月。且该三药联合方案治疗R/R AML的早期死亡率较低，不良事件整体可控可管理。

图4. R/R AML患者的CRc率（n=30）

表3.不良事件的发生情况和死亡率（n=57）

总体而言，IDH抑制剂联合维奈克拉和阿扎胞苷的三药联合新型疗法为IDH突变AML患者的治疗提供了新选择。其中，艾伏尼布联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗方案可以为IDH1突变R/R AML患者带来快速、深度、持久的疾病缓解和生存获益，且整体安全性可控可管理，给药方便，具有潜在的应用前景，有望成为标准治疗方案。

结语

白血病克隆演化和新突变的出现是AML复发的主要原因。近年来，靶向药物的出现，尤其是IDH1抑制剂艾伏尼布，具有独特作用机制，为R/R AML的治疗提供了新的选择，特别是联合方案更是显著提升了此类患者的生存获益。多项临床研究证实，基于艾伏尼布的联合治疗方案能够实现深度、持久的缓解，且安全性可控，为IDH1突变R/R AML患者带来了更长的生存期和更高的生活质量。未来，随着更多临床研究的开展和技术的进步，靶向治疗有望在AML的精准医疗中发挥更大的作用，为患者带来更多希望与选择。

专家简介

主鸿鹄教授

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任，教授，博导

国际急性早幼粒细胞白血病基金会专家

中国CSCO白血病专委会副主任委员

创立了4个白血病新方案、定义了RARG-AML新类型

论文69篇（IF:1064分), NEJM, Lancet Oncol等。

研究被12个国际/国内白血病指南/共识引用

参考文献：

[1]https://seer.cancer.gov/statfacts/

[2]Blood. 2020 Aug 27;136(9):1023-1032.

[3]Nature. 2012 Jan 11;481(7382):506-10.

[4]Curr Treat Options Oncol. 2020 Jun 29;21(8):66

[5]黄佳瑜,等.白血病淋巴瘤,2023,32(2):343-347.

[6]Ther Adv Hematol.2022 Mar 23:13:20406207221081637.

[7]D. Williams Parsons, Science.2008 Sep 4;321(5897),1807-1812

[8]Mardis ER, N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1058-66.

[9]Dang L. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):599-608.

[10]Waitkus MS. Cancer Cell. 2018 Aug 13;34(2):186-195.

[11]Blood Adv. 2023 Oct 10；7(19)：5941-5953.

[12]Cancer. 2021 November 15; 127(22): 4213–4220.

[13]Ther Adv Hematol 2022, Vol. 13: 1–17.

[14]https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

[15]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Acute Myeliod Leukemia Version: 2.2025.

[16]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Myelodysplastic Syndromes Version: 2.2025.

[17] 2018 ASCO Annual Meeting,abstract 7000.

[18]Mingyuan Sun. et al. Blood Science (2024) 6, 1–9:e00196.

[19]ASH Annual meeting, 7–10 December 2024. oral 219

[20]Atluri H, et al. Presented at the 65th ASH Annual Meeting, 9–12 December 2023, San Diego, CA, USA.

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审批编号：M-TIBSO-CN-202505-00011

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-yu

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