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2025EHA抢先看 | 易树华教授点评：MRD指导的I+V方案在CLL一线治疗中取得突破性成果

05月31日

编译：肿瘤资讯

点评：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授

整理：肿瘤资讯

2025年6月12日至6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会将于意大利米兰召开，全球顶尖血液学专家将共聚这一学术盛会。本届EHA于5月14日提前公布近4000项前沿研究成果，其中来自英国的Talha Munir博士及其团队在大会上报告的英国临床Ⅲ期FLAIR研究的结果（摘要号：S155），引起了广泛关注。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授针对该研究进行权威解读，详情如下。

易树华

医学博士

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
惰性淋巴瘤研究中心
主任医师博士研究生导师
淋巴肿瘤诊疗中心二病区主任
中华医学会血液学分会第十二届委员会青年学组副组长
第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会首届常务委员兼秘书长
中国惰性淋巴瘤协作组组长
中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
中国套细胞淋巴瘤工作组组长
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市血液与再生医学会理事
中西医结合专家志愿者委员会血液科专业组副组长
执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识
国际华氏巨球蛋白血症专家共识起草专家
《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》等杂志编委

基于MRD指导的伊布替尼与维奈克拉联合方案，治疗未治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者：英国FLAIR研究的最新结果

英文标题：IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX WITH MRD-GUIDED DURATION OF TREATMENT IS SUPERIOR TO BOTH CONTINUOUS IBRUTINIB MONOTHERAPY AND FCR FOR PREVIOUSLY UNTREATED CLL

摘要号：S155（Oral Presentation）

研究背景

伊布替尼和维奈克拉能够改善CLL的临床预后，其疗效优于免疫化学疗法。既往研究以数学模型和Ⅱ期研究结果为基础，建议临床根据患者对伊布替尼与维奈克拉组合的反应，来确定个性化治疗的持续时间，以优化治疗效果。

研究目的

本研究旨在评估基于微小残留病灶（MRD）的伊布替尼与维奈克拉联合治疗的疗效，相较于持续的伊布替尼单药治疗和FCR（氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗）方案是否更为有效，并通过MRD优化患者的持续治疗时间，从而获得更好的疗效反应。

研究方法

FLAIR（ISRCTN01844152）是一项正在进行的III期、多中心、随机、对照、开放标签、平行组试验，针对首次接受治疗的CLL患者。研究纳入了786例患者，设定伊布替尼与维奈克拉（I+V）组、伊布替尼（I）组与FCR组。以<0.01%的阈值评估在12个月及后续每6个月的外周血（PB）MRD。对于I+V组患者，治疗持续时间为2～6年，计算方式为从治疗开始之日到首次检测到uMRD（无可检测微小残留病灶）的日期。

I+V组与I组的主要终点是2年时骨髓（BM）中的uMRD，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、IWCLL反应率、uMRD率和安全性。

研究结果

研究共招募786例患者（其中263例为FCR组，263例为I组，260例为I+V组），数据截止至2024年4月11日，参与的研究中心共计96个。71.1%的患者为男性，中位年龄为62岁，其中42%的患者为Binet分期C，IGHV未突变占49.6%，IGHV突变占33%，亚组2为6%。

在2年观察期内，共有350例受试者在骨髓中达到了uMRD，其中FCR组为160例（60.8%），I组为0例（0%），而I+V组为190例（73.1%）。I+V组与I组的优势比为1009（95%CI: [64,16000]；p<0.0001）。

在62.2个月的中位随访中，共发生189例PFS事件：FCR组112例，I组59例，I+V组18例。I+V组与I组的PFS风险比（HR）为0.29（95%CI: [0.17, 0.49]；p<0.001），I组与FCR组的HR为0.44（95% CI: [0.32, 0.60]；p<0.001），而I+V组与FCR组的HR为0.13（95% CI: [0.08, 0.21]；p<0.001）。

5年PFS估计率分别为FCR组62.4%，I组80.6%，I+V组94.2%。期间，总共有71例患者死亡，分别为FCR组35例，I组25例及I+V组11例。I+V组的OS明显优于I组（HR 0.41；95% CI: [0.20,0.83]；p=0.013），I组和FCR组的OS数据趋势向好（HR 0.64 (95% CI: [0.39, 1.05]; p=0.07），5年OS估计率为FCR组88.2%，I组91.3%，I+V组96.2%（图1）。

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在9个月时，FCR组在骨髓中uMRD的比例高于I组和I+V组：40.7% vs 0% vs 33.1%。然而，随着I+V疗法的继续进行，更多患者骨髓和外周血达到uMRD。MRD停药规则导致115例患者在2年时停药，25例患者在3年时停药，13例患者在4年时停药。I组和I+V组的总体反应率（ORR）更高，FCR组为83.7%，I组为94.7%，I+V组为96.2%。

不良事件方面，共有390例（51.6%）患者报告了严重不良事件（SAEs），分别为FCR组129例，I组130例，I+V组131例；各组SAEs按器官分类的比例为：FCR组感染发生率18.8%，I组25.4%，I+V组23.7%；血液系统问题31% vs 4.2% vs 5.8%；心脏问题0.4% vs 10.4% vs 10.9%。15例患者发生了突发或心脏死亡，其中文I组8例，I+V组3例，FCR组4例。每100患者年中其他癌症的发生率，FCR组（5.5）高于I组（3.2）和I+V组（2.8）。

研究结论

该研究首次证实了MRD指导的伊布替尼与维奈克拉联合治疗在改善uMRD、PFS及OS方面优于伊布替尼单药和FCR方案，对未治疗的CLL患者具有重要意义。这为临床实践中采用基于风险适应性的治疗策略提供了进一步的证据支持。

易树华教授点评：

FLAIR研究是一项非常重要的研究，系统比较了慢性淋巴细胞白血病（CLL）三个治疗时代的代表方案：传统免疫化疗（FCR方案）、BTK抑制剂（伊布替尼）单药治疗以及目前推崇的BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂（伊布替尼+维奈克拉，I+V方案）的临床结局。

该研究首次明确证实了BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的治疗方案在CLL治疗中的持久疗效优势，这种联合治疗的疗效显著优于单一的BTK抑制剂治疗，同时也超越了传统FCR方案。这一发现巩固了BTK抑制剂与BCL-2抑制剂联合治疗在CLL一线治疗中的核心地位。

研究数据表明，在骨髓微小残留病灶（MRD）阴性率方面，伊布替尼联合维奈克拉（I+V）组合的表现显著优于FCR方案，也优于BTK单药治疗。MRD作为评估治疗效果的重要指标，与无进展生存期（PFS）密切相关，是预测患者长期生存获益的关键因素。尽管FCR方案的MRD阴性率达到60%以上，但I+V组合的MRD阴性率高达73.1%，这一优势值得通过进一步的亚组分析来深入探讨不同治疗方式对患者长期生存的潜在影响。

安全性方面，各治疗方案呈现出不同的不良反应特征。FCR方案的毒性反应和引发第二肿瘤的风险相对较高，而伊布替尼联合维奈克拉方案则展现出较高的心脏毒性风险。因此，在临床实践中，医生需要根据患者的具体情况，选择最适合的治疗方案。

FLY研究通过头对头比较向我们清晰地展示了不同治疗方式的优劣性。除了I+V组合外，其他有限周期的治疗组合，如BTK+FCR组合以及三药组合（BTK、BCL-2抑制剂和单克隆抗体，尤其是奥妥珠单抗），也显示出良好的疗效。这些治疗方案之间的比较，将有助于我们进一步优化CLL的治疗策略。

参考文献

Munir T. et al. IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX WITH MRD-GUIDED DURATION OF TREATMENT IS SUPERIOR TO BOTH CONTINUOUS IBRUTINIB MONOTHERAPY AND FCR FOR PREVIOUSLY UNTREATED CLL: REPORT OF THE PHASE III UK FLAIR STUDY. EHA2025; Abstract S155.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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在临床实践中，医生需要根据患者的具体情况，选择最适合的治疗方案。