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乳腺癌骨转移治疗窗口期的关键抉择：从骨相关事件“被动应对”到“主动防御”的临床实践转变

05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022 Globocan数据显示¹，乳腺癌是全球第二高发癌种，2022年全球新发病数达到229万，在中国发病数及死亡数分别达到35.7万及7.5万，严重危害女性健康。幸运的是，目前乳腺癌治疗预后较好，中国乳腺癌整体5年生存率可达82%²。然而，相比早期乳腺癌，晚期乳腺癌的整体治疗预后明显较差，5年生存率仅31.9%³。骨转移在晚期乳腺癌患者人群中最为高发，累计发生率超过70%⁴，影响患者生存及生活质量，在规范骨转移筛查诊断的前提下，把握骨转移治疗的关键“窗口期”，对于提高患者生存及生活质量具有重要意义。

为此，本期肿瘤资讯有幸邀请到中国科学技术大学附属第一医院韩兴华教授，深度探讨乳腺癌骨转移骨靶向治疗介入的临床时机。

本期特邀专家——韩兴华教授

韩兴华教授

中国科学技术大学附属第一医院

医学博士主任医师教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
肿瘤内科主任
安徽省首届“卫生健康杰出人才”
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组专家
全国乳腺癌防治协作组委员
国家卫生健康委医学高层次人才评审专家
中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委
CACA乳腺肿瘤整合康复委员会委员
CSCO肿瘤心脏病学专委会委员
中国生物工程学会肿瘤药物基因组专委会委员
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会委员
中国光华基金会长江学术带乳腺联盟副主任委员
安徽省医学会肿瘤学分会副主任委员
安徽省临床肿瘤学会青年委员会主任委员

乳腺癌骨转移高发，导致多种骨相关事件（SRE），显著降低患者生存及生活质量

乳腺癌远处转移部位以骨最为常见，不同分子分型的骨转移发生率略有不同，总体发生率超过70%，且一般发生时间较其他远处转移相对更早⁵。骨结构具有丰富的血运，同时骨基质具有低氧、酸性、胞外高钙离子浓度的特点，为肿瘤提供良好的生长微环境⁶，肿瘤细胞定植到骨骼后引发恶性循环，造成骨破坏⁷，易导致SRE，如脊髓压迫、病理性骨折、骨手术、骨放疗。乳腺癌骨转移患者中，首次SRE以病理性骨折和骨放疗最为常见，发生率高达65.5%和29.3%⁸， SRE显著影响患者的情绪以及机体功能，降低生活质量⁹。SRE还会对患者生存造成影响，一项研究显示¹⁰，骨转移与乳腺癌患者死亡率密切相关，其中伴有SRE的骨转移患者死亡风险进一步升高。（图1）

1图.png 图1：乳腺癌死亡风险与发生骨转移、SRE的相关性¹⁰

乳腺癌骨转移治疗，及时介入是关键

一项旨在评估骨靶向药物（BTAs）在乳腺癌骨转移患者中真实使用现状的独立横断面调查研究显示¹¹，31%的乳腺癌骨转移患者存在延迟治疗的情况（骨转移确诊3个月内未使用BTAs），骨转移早治仍有待改善。另一项回顾性研究，纳入诊断为实体瘤合并骨转移且已接受双膦酸盐治疗的患者共2994例，结果显示骨转移3个月内开启骨靶向药物治疗组的SRE发生率显著低于未治疗组（4.0% vs. 42.3%，P< 0.05¹²；又一项共纳入了592名实体瘤骨转移患者接受BTA治疗的探索性研究显示，早期治疗组（≤3个月）的患者较晚期组（3-9个月）首次SRE时间推迟12个月¹³，这些研究结果提示尽早开启骨保护治疗，可以降低早期SRE的发生风险。同时有研究报道既往无SRE病史的患者SRE发生率显著低于既往发生过SRE的患者(P<0.0001)¹⁴，因此，在SRE发生前开始管理骨转移，从骨相关事件“被动应对”调整为“主动防御”，患者获益能够最大化。

强化高危人群筛查，及时发现骨转移，实现全面“主动防御”

及时介入的前提是及时诊断，但骨转移发生具有一定隐匿性，临床上仅50%左右的患者确诊骨转移时伴有骨相关症状²²，无症状骨转移患者常常发现滞后导致BTA干预滞后，因此骨转移筛查具有重要的临床价值。实际工作中，对于所有患者进行骨转移筛查受到患者依从性、经济负担等多种因素影响，可行性相对较低，选择高风险复发人群强化骨转移筛查更具有现实意义。目前对于骨转移强化筛查具体人群尚未达成共识，临床考量因素包括肿瘤自身因素（肿瘤大小、淋巴结转移情况、肿瘤分期、组织学分级、病理分子分型等）、抗肿瘤治疗手段（手术、系统治疗方案、用药依从性等）以及患者自身情况（年龄、绝经情况等）。CSBrS-023研究指出强化筛查（术后在未有症状时进行至少一次骨扫描检查）的绝对生存获益人群包括年龄＜50岁、Ⅱ期、组织学分级G3、HR-HER2-²³。CACA指南中对于高复发风险人群的定义同样可以作临床筛查参考人群：淋巴结转移>4、淋巴结转移1~3枚并伴有其他危险因素（ER+/PR+、HER2-且满足以下条件之一：G3，T＞5cm，多基因检测高危；三阴性或HER2+）²⁴ 。

乳腺癌骨转移管理的临床优选路径

ESMO肿瘤骨健康指南推荐骨转移患者应尽早且持续应用BTA，所有伴骨转移的乳腺癌患者，无论是否有相应症状，一经诊断立即开始BTA治疗¹⁵。骨损害是肿瘤骨转移的必然进程，骨转移的治疗目标是控制骨破坏，促进骨修复，降低SRE发生风险¹⁶（图2）。临床对于SRE高危人群需要给予更多关注，SRE高危人群包括：1）确诊时已发生过SRE，2）确诊骨转移超过3个月未干预，3）伴有其他部位及淋巴结转移，4）多发骨病灶（≥2个)，5）骨转移发生部位为承重骨^17-20。

图2.png 图2.肿瘤负荷/骨强度-时间示意图

患者确诊骨转移后，在系统抗肿瘤治疗方案的基础上，BTA药物的及时干预不可或缺（图3）。常用BTA药物包括双膦酸盐类和地舒单抗，根据Ⅲ期临床试验136研究显示，相较唑来膦酸，地舒单抗治疗乳腺癌骨转移可显著延长首次SRE时间，相关风险降低18%（HR=0.82 CI 0.71-0.95，p=0.01），并将SRE再发风险降低23%²¹，同时皮下注射应用便捷，为乳腺癌骨转移的临床治疗提供了更好选择。

图3.png 图3.乳腺癌骨转移患者管理路径图

专家点评

如今随着个体化精准治疗理念的深入发展，乳腺癌的预后得到了极大改善，早期谋治愈、晚期延生存成为了我们的治疗目标。临床上骨转移症状表现是判断骨转移的关键考量因素之一，但仅有50%左右患者在确诊骨转移时伴有骨相关症状²²，如果按照“症状驱动”进行骨靶向治疗，忽略没有表现出任何明确症状的骨转移患者，对于这类患者的干预是滞后的，因为此时骨转移灶的恶性循环已经开启，随着骨破坏的进程可能导致患者出现严重的骨并发症，严重影响患者的生存及生活质量。因此强化高危人群骨转移筛查，及时发现无症状骨转移，进行必要的骨转移管理，对于患者具有重要意义，其中BTA是骨转移治疗的基础，地舒单抗是目前临床常用的BTA药物。地舒单抗作为核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的全人源单克隆抗体，可特异性结合RANKL，打破RANKL恶性循环，抑制破骨细胞活性，降低SRE风险，具有一定疗效及安全性优势。临床应合理利用各种影像筛查、诊断手段，尽早发现骨转移，一经发现及时进行BTA治疗，提高患者的预后生存及生活质量。

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责任编辑：肿瘤资讯-杨翠
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

06月09日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

地舒单抗是目前临床常用的BTA药物