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【革故鼎新，“泽”济于民】告别化疗时代？ZR方案展现PFS优势，PVRL或将迎来一线无化疗治疗新选择

05月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）是一种罕见的原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）变异型，主要病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），常出现MYD88L256P和CD79B突变，且多为活化B细胞（ABC）亚型。目前PVRL的标准治疗方案仍存争议。局部治疗虽能使多数患者实现眼内缓解，但约36%-90%的患者最终会发展为中枢神经系统淋巴瘤。PVRL相关系统治疗多借鉴PCNSL的治疗经验，以大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）为主，但其在预防中枢神经系统进展中的作用及安全性仍有争议。

随着新型BTK抑制剂如泽布替尼在淋巴瘤治疗中的广泛应用，其在PVRL中的疗效也备受关注。尽管来那度胺和BTK抑制剂（如泽布替尼）在ABC型DLBCL和复发/难治性PVRL（R/R PVRL）中展现出良好的疗效和安全性，但其作为PVRL一线治疗的疗效和长期结局研究较少。一项由北京协和医院张薇教授及张美芬教授团队开展的研究旨在评估含泽布替尼或来那度胺的无化疗系统治疗在初治PVRL中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，以飨读者。

该项分析纳入44例来自两项临床试验（NCT03746223和NCT04899453）的PVRL患者。入组标准包括符合PVRL诊断、免疫功能正常、ECOG状态≤2、肌酐清除率≥60ml/h、总胆红素<2倍正常值上限、丙氨酸氨基转移酶<3倍正常值上限。研究排除合并中枢神经系统淋巴瘤、存在未控制的活动性感染、妊娠或哺乳期、合并其他肿瘤等患者。

所有入组患者均接受玻璃体腔注射甲氨蝶呤作为局部治疗，共注射16次。同时，系统无化疗方案作为诱导治疗，共6个周期，具体方案为：R2方案（利妥昔单抗联合来那度胺方案，n=9）；ZR方案（利妥昔单抗联合泽布替尼160mg每日两次第1-21天，n=35）。治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）且无持续医源性副作用的患者可接受维持治疗。其中，R2组采用来那度胺作为维持治疗，ZR组采用泽布替尼160mg每日两次作为维持治疗。研究的维持治疗持续至多2年或直至疾病进展。研究的主要终点为复发率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

一线无化疗方案或能开创PVRL治疗新格局

入组患者的中位年龄为59岁，72.7%患者为双眼受累。研究中，患者从症状出现到确诊的中位时间为13个月。确诊后中位随访时间为25.1个月，41例（93.2%）患者在诱导治疗后达到CR。其中，7例R2组患者在完成初始诱导治疗后达到CR，2例患者在单个治疗周期后迅速进展；ZR组34例患者（97.1%）在完成6个周期治疗后达到CR，仅1例患者在诱导阶段发生进展。

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图1. 两组患者的缓解情况

中位随访25.1个月，共有17例PVRL患者（38.6%）复发。其中，R2组所有患者（100%）最终均复发，而ZR组仅28.6%的患者复发。所有复发病例均接受基于HD-MTX的挽救治疗，2例患者接受高剂量化疗联合自体干细胞移植（HCT-ASCT）作为巩固治疗。至末次随访，共有5例患者因中枢神经系统进展死亡。

整个队列的中位PFS为22.1个月（图2），ZR组患者的PFS显著更佳（中位PFS10.9个月vs未达到，log-rank检验P=0.00044，图3）。整个队列的中位OS为71.5个月。

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图2. 整个队列的PFS结果

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图3. 两组的PFS结果

在安全性方面，两组均观察到包括白内障、角膜上皮病变和眼内压升高的局部并发症，研究者估计白内障可能与玻璃体切除术有关。系统不良事件（AE）方面，研究中未观察到4级AE。R2组出现1例3级中性粒细胞减少和1例3级输注反应；ZR组中观察到的3级及以上安全性事件相对较少，仅报告1例3级中性粒细胞减少，且未报告胃肠不适和肝胆疾病相关AE。ZR组中，少数患者出现瘀斑、月经过多和眼内注射后玻璃体出血。

研究结论

该研究提示R2和ZR无化疗方案作为PVRL患者的一线治疗方案，具有令人满意的缓解率和良好的安全性。另外，ZR方案在预防PVRL进展方面更具优势。未来研究需进一步评估PVRL患者的长期生存结局。

编者按

目前PVRL最佳治疗策略因疾病罕见及不同中心治疗异质性仍具争议。部分研究显示联合化疗方案可预防PVRL中枢神经系统进展，而其他研究则未能证实该方案的治疗优势，且系统性强化化疗常伴严重AE。来那度胺和BTK抑制剂在R/R PVRL治疗中表现出色，但其在初治患者中的疗效仍不明确。截至发布时，该研究是首个评估系统无化疗方案联合治疗新诊断孤立性PVRL患者的前瞻性试验，且研究人群治疗较为统一。该研究发现，93.2%患者诱导治疗后达CR，与传统化疗缓解率相当，且未观察到严重系统AE，治疗期间暂未观察到剂量减少或治疗延迟。

中位随访25.1个月，42.9%的PVRL患者出现复发，中位PFS短于既往接受系统化疗患者报告的30-46个月，可能因研究中72.7%患者为双眼病变（增加了中枢神经系统进展风险）、诊断时脑脊液IL-10水平升高可能提示亚临床中枢神经系统受累。值得注意的是，仅1例患者出现眼内复发，这可能归因于标准化眼科管理。

由于R2方案复发率高，该研究于2020年1月停止。尽管ZR组随访时间短于R2组（70.5个月vs24.2个月），但PFS似乎更佳。鉴于本队列PFS短于接受系统化疗的患者，研究者决定在后续临床实践中增加2个周期静脉甲氨蝶呤以增强缓解深度。另外，研究者还指出，密切监测PVRL患者的脑部影像学和脑脊液检查结果对于及时识别复发、提高患者生存率至关重要。

该研究也存在一些局限性。首先，研究的样本量相对较小且不平衡，限制了得出明确结论的能力，未来研究需扩大样本量以验证治疗的真实世界疗效；因R2队列患者诱导治疗后迅速进展，研究将其无化疗方案调整为ZR方案，故本研究非头对头比较；最后，研究的随访时间相对较短，中位随访时长为25.1个月，可能不足以评估PVRL患者的长期生存和复发模式。

尽管研究结果需在更大样本量中验证，但优异的PFS和安全性结果表明无化疗方案可能为老年或体弱PVRL患者提供更优治疗选择。

参考文献

Chen, H., Zhuang, Z., Zhang, X. et al. Relapses and outcomes of systemic chemo-free therapies combined with intravitreous methotrexate in isolated primary vitreoretinal lymphoma: an analysis based on two prospective cohort studies. Ann Hematol (2025). https://doi.org/10.1007/s00277-025-06414-x

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔