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张乐蒙教授：深度剖析肺癌骨转移的诊疗策略及不良反应管理

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌居中国恶性肿瘤发病之首，骨转移是肺癌常见转移部位之一。我国一项大型回顾性流行病学调查研究结果显示^[1]，肺癌患者中有17.42%同时出现骨转移，其中位生存期为11.53个月。骨转移严重影响患者的生活质量和总体预后，因此，对肺癌骨转移进行系统性的诊断、精准的治疗以及有效的不良反应管理至关重要。基于此，【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院张乐蒙教授深入解析肺癌骨转移的精准诊疗策略，聚焦相关不良反应的防治管理，以期为临床实践提供专业指导。

张乐蒙

主任医师医学博士硕士研究生导师

湖南省肿瘤医院胸部内一科科室副主任
湖南省科技创新类“湖湘青年英才”
湖南省芙蓉计划高层次卫生人才学科带头人
中国临床肿瘤学会血管靶向专委会、青委会委员
中国抗癌协会肿瘤科普、心理、老年肿瘤专委会委员
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变专委会常委
湖南省医学会胸部肿瘤内科学组副组长
湖南省医促会肿瘤分子靶向与免疫专委会副主任委员
湖南省老年医学学会呼吸肿瘤分会副主任委员
湖南省医促会肺癌专委会副主任委员
湖南省健康管理学会肿瘤靶向免疫治疗专委会副主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会常务理事
湖南省医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专委会常务委员
湖南省抗癌协会肺癌专委会、脑转移瘤专委会委员
教育部留学基金管理委员会公派联合培养博士；第一作者身份发表SCI论文三十余篇，主持国家自然科学基金等项目

肺癌骨转移疾病现状：疾病负担沉重，肺癌骨转移需要更多关注

骨骼是晚期肺癌最常见的转移部位之一，约70%的肺癌骨转移为多发骨转移，骨转移常出现在脊柱、盆骨、股骨等骨骼关键承重部位，严重影响患者生存质量。骨转移还会发生病理性骨折、脊髓和神经压迫、钙盐和磷酸盐平衡紊乱等骨相关事件（SREs），20%-30% 的晚期肺癌骨转移患者在诊断时即已发生SREs^[2]。SRE需要通过复杂的骨手术以及额外的放疗进行治疗，干预成本高、治疗过程痛苦。此外，骨转移还常常伴随着剧烈的骨痛，给患者带来极大的身心痛苦。这种疼痛不仅影响患者的日常生活，还可能导致睡眠障碍、情绪低落等心理问题，进一步降低了患者的生活质量。因此，对于肺癌骨转移的治疗，除了关注疾病的进展和生存期的延长外，还需要特别关注患者的生活质量，减轻疼痛和其他相关症状，提高患者的舒适度。

肺癌骨转移的诊断：骨活组织的病理检查是金标准

肺癌骨转移检测对准确分期和指导治疗至关重要。目前公认的骨转移诊断标准为临床确诊肺癌，骨活检阳性或有明确的骨转移影像诊断。影像学检查用于确定骨转移部位，以及评估受累部位是否存在病理性骨折和/或脊髓压迫（或是存在的可能性）；必要时还可用于引导活检^[3]。当肺癌患者合并骨转移高危因素时，应及时进行骨扫描（BS）筛查，如BS阳性，则有必要行MRI、PET/CT或骨活检进一步评估转移病灶，进一步明确诊断（图1）。总之，早期、准确的诊断是制定有效治疗方案的前提。

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图1 肺癌骨转移的诊断流程

肺癌骨转移的治疗策略：骨保护药物发挥着核心作用

肺癌骨转移的治疗目标在于减轻疼痛症状、预防与治疗SREs、恢复机体功能、提高生存质量，并尽可能遏制肿瘤进展、延长患者总体生存期（OS）。治疗策略应采用多学科综合治疗（MDT）模式，整合肿瘤学、放射学、骨科、疼痛管理、护理学等多个领域的专业知识和治疗手段，以实现个体化、精准化的治疗方案。

1. 全身治疗

全身治疗是控制骨转移的基础，旨在杀灭原发灶和转移灶的肿瘤细胞。对于无驱动基因突变或靶向治疗耐药的晚期NSCLC以及小细胞肺癌（SCLC）患者，化疗仍是重要的治疗手段，能够一定程度上控制全身病灶（包括骨转移灶），缓解症状。针对存在特定驱动基因突变（如EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E等）的NSCLC患者，相应的靶向药物（如EGFR-TKIs、ALK抑制剂等）能够显著提高治疗有效率，延缓疾病进展，对骨转移灶同样有效^[4]，并有助于降低SREs的发生率。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为部分晚期肺癌患者的标准治疗选择，可通过激活自身免疫系统攻击肿瘤细胞。但NSCLC 患者在发生骨转移时，对ICIs 的治疗反应表现出明显的复杂性。骨转移患者肿瘤免疫微环境偏冷，免疫治疗生存期短，缓解率低、更易进展，整体预后不佳^[5]。因此，其与骨微环境的相互作用及对骨转移的直接疗效仍在深入研究中。为了提高NSCLC骨转移患者的治疗效果，目前的趋势是采用综合治疗方案，将传统的化疗，免疫治疗或靶向治疗与骨保护药物进行联用^[6]。这种多模式治疗策略旨在通过不同机制的协同作用，增强疗效，改善患者的预后。

2. 骨保护药物

骨保护药物在预防和治疗肺癌骨转移患者的SREs中扮演着核心角色。临床上常用的骨保护药物主要包括双膦酸盐类和RANKL抑制剂地舒单抗。患者一旦确诊肺癌骨转移，应立即启动骨保护药物治疗，以尽早控制病情，降低SREs的发生风险，改善患者的生活质量和预后。

双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性而减少骨质吸收和增加矿化，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病
变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他 SREs。目前，临床常用的双膦酸盐类药物为唑来膦酸。地舒单抗是 RANKL 抑制剂的代表药物，靶向抑制破骨细胞的分化、活化，打破癌症骨转移的恶性循环过程。Study 244研究是一项探究地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机、对照的全球多中心、大型III期临床试验。Study 244入组超800例肺癌骨转移患者，占入组实体瘤患者51%，其中近9成患者已接受全身系统性治疗。研究结果显示^[7]，对于存在骨转移的实体瘤患者，地舒单抗可有效阻止包括病理性骨折、骨手术、骨放疗或脊髓压迫的SRE的发生，在现有治疗方案加入地舒单抗后，患者1年与2年SRE发生率均更低，实现防患于未然。对于最终出现SRE的患者，地舒单抗可推迟患者出现首次SRE的时间达6个月，首次出现SRE的风险下降近20%。在患者生存获益方面，地舒单抗可延长肺癌骨转移患者中位OS至8.9个月，较唑来膦酸组延长1.2个月，患者死亡风险下降20%。

3. MDT模式的应用

除了以上的药物治疗，针对肺癌骨转移的非药物治疗还包括放疗、手术和介入治疗等局部治疗以及有效的心理支持。对确诊肺癌骨转移患者，由于骨转移的复杂生物学特性和评估困难，更多的是需要采用MDT个体化制定综合治疗方案。这种个体化的治疗策略有助于实现精准治疗，提高治疗效果，改善患者的预后和生活质量。

肺癌骨转移治疗的不良反应管理策略：有的放矢，密切监测

尽管骨保护药物在治疗肺癌骨转移方面显示出显著的疗效，但长期应用这些药物也可能引发一些不良反应。具体来说，无论是双膦酸盐类还是RANKL抑制剂地舒单抗，都有可能引起颌骨坏死（ONJ）、低钙血症以及其他电解质紊乱，甚至非典型骨折等并发症。因此，在治疗过程中，必须对患者的身体状况进行密切监测，以便及时发现任何潜在问题，并根据患者的具体情况，适时调整治疗方案。这种个体化的治疗策略有助于在确保疗效的同时，最大限度地减少不良反应，保障患者的安全和生活质量。

总结

肺癌骨转移的治疗对于提高患者生活质量至关重要。地舒单抗作为一种骨保护药物，在治疗肺癌骨转移中显示出优异的疗效，不仅可以阻止、推迟、减少肺癌骨转移患者SRE的发生，还可有效延长肺癌骨转移患者生存获益。尽管地舒单抗等骨保护药物长期用药可能带来一些不良反应，但通过密切监测患者的身体状况和及时调整治疗方案，可以最大限度地减少这些不良反应的影响，保障患者的安全。

展望未来，随着对肺癌骨转移机制和治疗技术的持续深入研究，该类患者的诊疗前景将变得更加光明。期待通过早期识别和针对个体病情的精准治疗，肺癌骨转移患者的生存质量和生存期能获得进一步提升。

参考文献

[1] Guo X, Ma W, Wu H, et al. Synchronous bone metastasis in lung cancer: Retrospective study of a single center of 15, 716 patients from Tianjin, China. BMC Cancer, 2021, 21(1): 613.
[2] Nakahara Y, Hosomi Y, Shibuya M, et al. Multicenter study of zoledronic acid administration in non-small-cell lung cancer patients with bone metastasis: Thoracic oncology research group (TORG) 1017. Mol Clin Oncol, 2019, 11(4): 349-353.
[3] 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版），中国胸心血管外科临床杂志2024年5月第31卷第5期
[4] 董智, 赵军, 柳晨，等. 肺癌骨转移诊疗专家共识 (2019 版). 中国肺癌杂志, 2019, 22(4): 187-207.
[5] Zhu, Yan-juan, et al. Lung Cancer 166 (2022): 189-196.
[6] Kimachi K, Kajiya H, Nakayama S, et al. Zoledronic acid inhibits RANK expression and migration of osteoclast precursors during osteoclastogenesis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2011, 383(3): 297-308.
[7] Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Support Care Cancer 2014;22:679-87

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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