多发性骨髓瘤（MM）是一种高发于中老年群体的恶性疾病，且难以治愈。骨相关事件（SRE）是致使MM患者生存预后变差、生活质量下降的关键因素之一。正因如此，对MM患者积极开展骨保护治疗显得尤为重要。然而，由于MM患者人群特殊，临床常用的骨保护药物也有引发低钙血症的风险，且不同患者的低钙血症发生率存在较大差异，范围在1%～39%之间。为了进一步改善MM患者的生存预后，【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院的陶怡教授，就MM骨保护治疗及低钙血症管理的关键要点进行分享，具体内容如下。
上海交通大学医学院附属瑞金医院国家转化中心，副主任医师，医学博士
主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金等多项课题
发表SCI和中文核心期刊文章20余篇
上海医学会血液学专科分会青年委员，上海医学会输血专科分会青年委员，上海市女医师协会血液专业委员会委员
中国抗癌协会转化分会委员，中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员
同步启动——为MM患者筑牢骨保护防线
陶怡教授：目前，MM是血液系统中发病率仅次于淋巴瘤的高发恶性肿瘤。MM显著特征为骨髓内存在克隆性异常浆细胞增殖。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的指南中提到，70%~80%的新诊断MM患者存在溶骨性病变[1]。澳大利亚MM组织的研究也表明，超过80%的MM患者会出现MM相关骨病（MBD）的证据[2]。
MM可能会引发多种SRE，包括脊髓压迫等，导致患者的生活质量明显下降 。国际MM工作组（IMWG）的报告强调，这类SRE不仅会损害MM患者的生存期，还会降低其生活质量并增加治疗成本[3]。而SREs的高发率和严重影响凸显了从MM治疗开始就采取有效骨保护策略的迫切需求。鉴于绝大多数MM患者都会经历骨骼并发症，因此需要一种积极主动的治疗方法，而不是被动等待并发症发生后再进行干预。
在此背景下，“同步启动”理念应运而生，即在开启抗MM治疗的同时启动骨保护措施，而非等到SRE发生或出现明显骨病变时才开展骨保护治疗。部分临床医生通常会在出现MBD证据后才开始为患者进行骨保护治疗，而“同步启动”策略则与之相反，强调在疾病早期就进行干预。从被动反应到积极主动的骨保护反映了临床医生对MM早期和持续影响骨代谢认识的不断加深。
另外，“同步启动”理念的循证医学依据充分。MM细胞与骨髓微环境相互作用导致骨骼破坏，其会增加破骨细胞活性、抑制成骨细胞活性，造成骨骼重塑失衡[3]。这种骨骼重塑的失衡可能发生在疾病进程的早期，甚至在临床上明显的溶骨性病变发展之前。基于此，早期给予MM患者骨保护治疗具有理论依据，早期干预可阻止SRE“连锁反应”。等待明显的病灶出现可能意味着大量的骨骼破坏已经发生，从而可能使后续的干预措施在完全减轻SRE后果方面效果较差。因此，及早开启骨保护治疗对于改善MM患者的生存结局尤为关键。一项中国骨转移性疾病的多中心回顾性流行病学调查研究显示，在肿瘤患者确诊骨转移后3个月内启动骨保护治疗，如使用地舒单抗或双膦酸盐治疗，可显著降低SRE的发生率（4.0% vs. 42.3%，P＜0.05）[4]。
基于多项临床研究结果，国内外权威指南对MM相关骨保护治疗作出推荐。更新后的ASCO指南拓展了骨保护药物的适用范围，涵盖所有接受活动性 MM 治疗的患者，无论常规 X 光片是否显示溶骨性病变。这反映出MM骨保护治疗正向更广泛、更早期干预转变。ASCO的拓展建议表明骨保护治疗的益处不仅局限于确诊骨病变的患者，印证了更广泛MM人群 “同步启动” 骨保护治疗的理念[5]。鉴于骨骼损伤风险是活动性MM的固有特征，所有此类患者均需早期干预。即便无可见病灶，潜在病理过程也可能活跃，早期骨保护能减轻其影响。IMWG同样建议所有接受一线治疗的MM患者启动骨保护治疗，无论常规X光片有无溶骨性病变[6]。此外，2024年国家综合癌症网络（NCCN）指南也建议所有接受一线MM治疗的患者开启骨保护治疗[7]。综上，骨保护治疗已成为改善MM患者整体预后的初始治疗策略重要组成部分，不再作为次要考虑因素。
临床上，常用骨保护药物包括传统双膦酸盐类药物和新型药物地舒单抗。地舒单抗是一种全人源IgG2单克隆抗体，可特异性结合RANKL，阻断其对破骨细胞的激活，减少骨吸收，促进骨重建，有效延缓和降低SRE发生。
一项纳入至少有一处溶骨性病变的MM患者的随机、双盲、多中心Ⅲ期研究显示，地舒单抗组在推迟首次SRE发生时间方面不劣于双膦酸盐类药物组，且在事后15个月的界标分析中表现出更好的效果。此外，地舒单抗组的无进展生存期（PFS）延长了10.7个月[8]。进一步的分析揭示，对于计划进行移植的MM患者，地舒单抗组同样维持了生存优势（中位PFS：46.1个月 vs 35.7个月，P=0.002），并且随着治疗的推进，地舒单抗组在无进展生存状态下的患者比例也明显较高[9]。除此之外，作为一种主要通过网状内皮系统代谢清除的药物，地舒单抗可为MM患者保留更多肾单位[10]，可为患者的晚期治疗争取更多的机会。
临床医生通常会将骨保护治疗融入标准抗MM治疗方案，一般每月1次双膦酸盐或地舒单抗治疗，并根据患者个体特征选择合适的骨保护药物，以改善患者生活质量，提高患者生存率。
MM患者生存的隐匿威胁——低钙血症
陶怡教授：低钙血症在MM患者中较为常见，尽管临床更多关注高钙血症。低钙血症的发生主要与MM患者钙代谢紊乱相关。一方面，MM细胞分泌破骨细胞激活因子（如RANKL、MIP-1α）促使血钙升高；但另一方面，约25%的MM患者存在肾功能不全，导致钙重吸收及活性维生素D生成不足，进而使其钙水平偏低且代偿能力下降，因此患者更易出现维生素D缺乏与低钙血症。
骨保护药物（如双膦酸盐和地舒单抗）通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，防止血钙升高。然而，肾功能不全MM患者因无法经肠道有效吸收钙或经肾脏重吸收钙以代偿，使用骨保护药物初期可能出现血钙浓度下降，引发低钙血症。接受骨保护药物的患者中，低钙血症发生率约为5%-20%，常见于首次或前几次给药后的几天至几周内。若患者处于诱导治疗或化疗期间，伴呕吐、腹泻等症状，低钙血症风险更高。多数低钙血症患者无症状，仅通过实验室检查发现；部分患者可能出现口周或指尖麻木、肌肉痉挛，甚至意识模糊（较为罕见）。
另外，低钙血症可能导致临床医生对继续使用骨保护药物产生迟疑，而中断骨保护治疗会增加SRE（如病理性骨折、脊髓压迫）风险，进而影响患者生活质量和预后。因此，低钙血症的管理是MM治疗的重要组成部分，对保障后续骨保护治疗及改善患者生存质量具有重要意义。
对于严重低钙血症，需提前识别高风险MM患者，如肾功能不全、老年及饮食不均衡的患者，并进行早期预防。低钙血症可能是MM患者需要更综合、充分评估和管理的信号。鉴于低钙血症是MM骨保护治疗中的常见且易加剧的并发症，尤其在肾功能和维生素D水平较低的患者中，治疗期间应密切关注。启动和维持MM骨保护治疗时，临床医生需重视低钙血症风险，充分开展基线评估，包括血钙、白蛋白、肾功能和维生素D水平等指标，常规监测血钙，并强调预防性补充钙剂和维生素D，以减少不良事件及负面影响。
在本中心，对于前期高钙血症已控制、血钙趋于稳定的MM患者，常规给予口服钙剂和维生素D，以维持钙代谢平衡，确保骨保护治疗顺利进行，改善患者预后和生活质量。
破解MM低钙血症之谜：机制、预防与管理
陶怡教授：对于低钙血症的高风险人群来说，在成功控制高钙血症后，MM患者血钙水平降低，此时更易发生低钙血症。
针对这些患者，临床医生应积极采取低钙血症预防措施。本中心对于低钙血症的预防和管理已形成相对完善的流程。对于MM患者，中心医生在给予地舒单抗或双膦酸盐类药物前，会先行静脉预防性补钙（1g/100ml静滴，1天），以最大程度降低低钙血症的发生率。后续治疗中，中心医生也会给予MM患者口服钙片与维生素D复合制剂，使患者血钙水平趋于稳定，通过预防性措施和规范化的补充钙剂&维生素D，大大减少低钙血症的发生。而本中心的低钙血症预防模式与国际权威指南推荐保持一致。如IMWG骨病治疗指南也同样强调了对于即将开启骨保护治疗MM患者积极补充钙和维生素D对预防严重低钙血症的重要性。另外，在本中心，对于诱导治疗后高钙血症得到控制的MM患者，也会常规补充钙和维生素D。
维生素D对钙摄取及骨重塑具有重要作用。对于MM老年患者，我们鼓励适当晒太阳，因其可促进维生素D合成，进而辅助钙吸收。一般来说，男性和女性每日钙摄入量上限为2000mg。男性和女性推荐的维生素D剂量为51-70岁每天600 IU，70岁以后每天800 IU，最大4000 IU。但对于肾功能受损MM患者，补钙时需严密监测[11]。MM患者中位年龄为67-70岁，因此该类患者钙补充的空间较大。
若患者高钙血症程度较重，地舒单抗降低血钙的效果可能更为迅速，但使用后需监测血钙水平。另外，高钙血症患者在初次使用地舒单抗时通常不建议预防性补充静脉钙，但在后续治疗（如第二次、第三次用药时）可增加预防措施。此外，高钙血症的治疗手段还包括水化、碱化、利尿，以及使用糖皮质激素、降钙素等，这些方法均可有效控制血钙水平[12]。
1.https://ascopost.com/News/7306
2.Oi Lin Lee et al,Bisphosphonate guidelines for treatment and prevention of myeloma bone disease，https://myeloma.org.au/wp-content/uploads/2017/10/Bisphosphonate-guidelines-treatment-prevention-Lee-et-al-2017-IMJ.pdf
3.Rasch, S., Lund, T., Asmussen, J. T., Lerberg Nielsen, A., Faebo Larsen, R., Østerheden Andersen, M., & Abildgaard, N. (2020). Multiple Myeloma Associated Bone Disease. Cancers, 12(8), 2113. https://doi.org/10.3390/cancers12082113
4.Yang Y , Ma Y , Sheng J , et al. Chinese Journal of Cancer, 2016, 35(1):40
5.https://ascopost.com/issues/march-25-2021/updated-recommendations-on-the-treatment-of-multiple-myeloma-related-bone-disease-from-the-bone-working-group-of-the-international-myeloma-working-group/
6.https://www.myeloma.org/resource-library/treatment-multiple-myeloma-related-bone-disease-recommendations-bone-working-group
7.2024NCCN.MultipleMyeloma.V3
8.Raje N, Terpos E, Willenbacher W, Shimizu K, García-Sanz R, Durie B, Legieć W, Krejčí M, Laribi K, Zhu L, Cheng P, Warner D, Roodman GD. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):370-381. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30072-X. Epub 2018 Feb 9. PMID: 29429912.
9.Terpos E， Raje N， Croucher P， Garcia-Sanz R， Leleu X， Pasteiner W， Wang Y， Glennane A， Canon J， Pawlyn C. Denosumab compared with zoledronic acid on PFS in multiple myeloma: exploratory results of an international phase 3 study. Blood Adv. 2021 Feb 9;5(3):725-736. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002378. PMID: 33560384; PMCID: PMC7876889
10.地舒单抗（安加维）注射剂说明书, Amgen.
11.Terpos E, Zamagni E, Lentzsch S, et al. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021 Feb 2:S1470-2045(20)30559-3
12.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ
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