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【2025EHA抢先看】佟红艳教授盘点：MDS的遗传变异与分子机制研究进展

05月21日

整理：浙江大学医学院附属第一医院张喻堤

点评：浙江大学医学院附属第一医院佟红艳

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会将在“艺术之都”意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者，旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。2025年5月14日15时30分（当地时间），大会提前公布了近4000项研究的最新成果，涵盖了从基础研究到临床应用的多个层面。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授，就骨髓增生异常综合征（MDS）的遗传变异与分子机制研究进展进行了筛选与点评，内容如下。

佟红艳

教授

博士，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任、淋巴瘤中心主任
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委兼MDS工作委员会副主任委员
中华医学会医学伦理分会常务委员
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest, JHO, Leukemia, Sci Adv, AJH, Haematologica, EJC等SCI期刊80余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。

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PU.1驱动的基因组区域活化可用于区分以免疫失调和疾病进展为特征的低危MDS亚群

标题：ACTIVATION OF GENOMIC REGIONS DRIVEN BY PU.1 DISTINGUISHES LOW-RISK MDS SUBSETS CHARACTERIZED BY IMMUNE DYSREGULATION AND PROGRESSION

摘要号：S173

类型：Oral

研究背景

MDS是一组异质性的造血干/祖细胞克隆性疾病，以无效造血和向继发性急性髓系白血病（sAML）转化高风险为特征。大量研究致力于阐释低风险MDS患者进展为高风险MDS，并最终转化为sAML的分子特征。这些研究主要通过全基因组和转录组图谱分析，为疾病生物学提供了新的见解。尽管这取得了显著的进展，关于基因表达的调控元件如何影响疾病进展仍然存在认知空白。因此，本研究探究了驱动疾病进展的分子机制。

研究目的

我们旨在描述MDS和sAML患者活化的基因顺式调控区域的动态变化及其对转录的影响。

研究方法

我们通过整合基因组和转录组的方法系统性地表征了MDS和sAML患者中调控基因表达的基因组区域。从前瞻性队列的357例MDS和sAML患者中分离CD34+细胞。全基因组H3K27Ac信号被用于绘制疾病进程中调控区域活性变化的图谱。同时，批量的RNA测序被用于进行基因组分析的同批样本。

研究结果

分析揭示了不同MDS阶段（低危MDS、高危MDS和sAML）基因组区域活化与基因表达的差异。值得注意的是，无监督聚类分析发现一类低危MDS亚群具有与高危MDS和sAML相似的调控和转录特征，提示其存在白血病转化的分子基础。该亚群特征包括：PU.1与炎症和免疫应答相关基因组区域的结合增加、骨髓微环境中T细胞活化增强、SRSF2突变频率升高。此外，在同一亚组中，患者更易发生感染和心血管并发症，导致总生存率显著降低。

研究结论

本研究发现了促使MDS患者向高危MDS和sAML进展的表观遗传调控因子。这为靶向PU.1的治疗策略提供理论依据，有望改善低危MDS患者预后并阻断低危MDS患者向白细胞转化。

佟红艳教授点评

本研究通过多组学整合与大规模前瞻性队列设计，建立了染色质活性动态图谱。研究结果揭示表观遗传重编程的分子预警价值，提出“表观遗传高危亚型”概念，并锁定PU.1为核心调控因子，为干预表观-免疫轴提供新靶点。未来可进一步解析PU.1激活的具体上游机制，采用独立队列验证所定义的LR-MDS-Higher risk亚型，探索靶向PU.1的可能性及干预时机。该研究为MDS的分子分型及表观靶向治疗奠定了重要基础，尤其为高风险转化预警提供了新型生物标志物。

骨髓增生异常综合征中的体细胞RUNX1缺失：一种与急性髓系白血病转化高风险相关的新型罕见复发性遗传变异

标题：SOMATIC RUNX1 DELETIONS IN MYELODYSPLASTIC SYNDROME: A NOVEL RARE RECURRENT GENETIC ABERRATION ASSOCIATED WITH HIGH-RISK FOR TRANSFORMATION TO ACUTE MYELOID LEUKEMIA

摘要号：PS1604

类型：Poster

研究背景

我们近期报道体细胞外显子RUNX1缺失是急性髓系白血病（AML）中反复出现的突变，其具有显著预后意义。

研究目的

本研究首次探讨MDS中是否存在体细胞RUNX1缺失及是否存在临床-生物学关联。

研究方法

纳入2005-2022年间确诊MDS的1299例患者。通过以下方法检测RUNX1缺失：比较基因组杂交微阵列（n=584）、全基因组测序（WGS, n=263）、自主研发的靶向DNA测序组套（n=85）或多方法联合检测（n=367）。采用描述性统计和Kaplan-Meier法分析RUNX1状态与临床-生物学特征的关联。

研究结果

30例（2.3%）患者携带RUNX1缺失（RUNX1^del），121例（10%）存在RUNX1突变（RUNX1^mut）。与RUNX1^mut和RUNX1野生型（RUNX1^wt）相比，RUNX1^del患者诊断时血红蛋白（中位数97 g/L vs. 100 g/L vs. 85 g/L）和血小板（中位数91 vs. 149 vs. 48×10⁹/L）水平更低（所有比较p<0.005）。RUNX1^del和RUNX1^mut患者中MDS伴原始细胞增多-2（MDS-EB-2）占比更高（40%和44% vs. 16%），AML转化风险显著增加（36%和42% vs. 15%）（p<0.001）。RUNX1^del患者细胞遗传学异常比例显著高于RUNX1^mut和RUNX1^wt（87% vs. 47% vs. 55%）组（p<0.001）。

与RUNX1^wt相比，TP53突变在RUNX1^del组更常见（5% vs. 52%，P<0.001）。对比分析RUNX1^del与RUNX1^wt的共突变情况发现，RUNX1^del患者以下基因突变频率显著升高：BCOR（27% vs. 3%，p=0.004）、NRAS（21% vs. 3%，P=0.008）和TP53（52.4% vs. 14.5%，P<0.001）。值得注意的是，RUNX1^del组完全不存在SF3B1突变（与RUNX1^wt组相比p=0.01）。

RUNX1^del组中位总生存期（OS）为3.7年，RUNX1^mut组1.6年（p=0.14），RUNX1^wt组5.7年（p=0.03）。排除TP53突变后差异仍存在（RUNX1^del vs. RUNX1^wt p<0.001；RUNX1^del vs. RUNX1^mut p=0.76）。

研究结论

这是迄今最大规模的MDS体细胞RUNX1缺失研究。我们发现该变异虽罕见，但与高风险基因型、AML转化风险增加及不良预后相关。我们的研究结果表明，对于MDS患者，当风险分层可能影响临床决策时，应将目前尚未常规检测的体细胞RUNX1基因缺失评估纳入诊断流程。

佟红艳教授点评

本研究基于1299例MDS队列的多平台基因组数据首次在MDS中系统性探索RUNX1基因缺失（RUNX1^del）的临床-生物学特征，填补MDS中RUNX1缺失的认知空白，揭示其作为独立高危标志物的临床价值。未来可深入探索RUNX1^del的致病机制、其与治疗选择和疗效的关系以及RUNX1^del与其他表观遗传异常的交互作用，并开发靶向干预策略。该研究为MDS分子分型及预后模型优化提供了新证据。

参考文献

1. Vallelonga V. et, al, ACTIVATION OF GENOMIC REGIONS DRIVEN BY PU.1 DISTINGUISHES LOW-RISK MDS SUBSETS CHARACTERIZED BY IMMUNE DYSREGULATION AND PROGRESSION, Abstact S173, EHA2025,https://library.ehaweb.org/eha/2025/eha2025-congress/4159250/veronica.vallelonga.activation.of.genomic.regions.driven.by.pu.1.distinguishes.html
2. Ahmed Al-Djaber. et, al, SOMATIC RUNX1 DELETIONS IN MYELODYSPLASTIC SYNDROME: A NOVEL RARE RECURRENT GENETIC ABERRATION ASSOCIATED WITH HIGH-RISK FOR TRANSFORMATION TO ACUTE MYELOID LEUKEMIA, Abstact PS1604, EHA2025, https://library.ehaweb.org/eha/2025/eha2025-congress/4160679/ahmed.al-djaber.somatic.runx1.deletions.in.myelodysplastic.syndrome.a.novel.html

排版编辑：木子李

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