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【2025EHA抢先看】佟红艳教授：2025 EHA大会MPN研究进展全解读

05月21日

整理：浙江大学医学院附属第一医院张喻堤

点评：浙江大学医学院附属第一医院佟红艳

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会将在“艺术之都”意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者，旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。2025年5月14日15时30分（当地时间），大会提前公布了近4000项研究的最新成果，涵盖了从基础研究到临床应用的多个层面。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授，就骨髓增殖性肿瘤（MPN）治疗进展进行了筛选与点评，内容如下。

佟红艳

教授

博士，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任、淋巴瘤中心主任
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委兼MDS工作委员会副主任委员
中华医学会医学伦理分会常务委员
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest, JHO, Leukemia, Sci Adv, AJH, Haematologica, EJC等SCI期刊80余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。

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发现首个靶向突变钙网蛋白治疗骨髓增殖性肿瘤的精确抗体偶联药物

标题：DISCOVERY OF FIRST-IN-CLASS PRECISION ANTIBODY DRUG CONJUGATES TARGETING MUTANT CALRETICULIN FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS

摘要号：S211

类型：Oral

研究背景

在MPN患者中，Janus激酶2(JAK2)、钙网蛋白（CALR）和血小板生成素受体（MPL）基因的突变是90%以上MPN病例的驱动因素，其中CALR突变约占所有病例的20-30%。CALR突变导致该蛋白在病变细胞上作为新抗原表达，使其成为免疫治疗的一个有吸引力的靶点。精准抗体-药物共轭物（pADCs）作为一种新兴的治疗方式，能够高效地靶向并杀死表达特定抗原的细胞，为MPN的治疗提供了新的可能性。

研究目的

开发一类选择性靶向突变CALR表达细胞的pADCs，以消除MPN克隆达到治疗效果。

研究方法

本研究构建了靶向突变CALR的精准抗体-药物共轭物（pADCs），将单克隆CALR抗体与SMARCA2/4双降解剂或CDK9降解剂结合。通过细胞结合试验评估了pADCs与CALR突变细胞系、患者PBMC、正常细胞和CALR-WT细胞的结合选择性，并检测了其在突变和WT细胞中的内化效率。进一步评估了pADCs处理后，SMARCA2/4或CDK9在CALR突变和WT细胞中的降解选择性及其对细胞增殖的影响。在原发性疾病试验中，评估了pADCs对CALR突变患者样本中分离细胞的生长、巨核细胞/血小板分化和CD34+造血干细胞的影响，以及对CALR阴性细胞和CALR-WT供体的细胞毒性。最后，在骨髓疾病的体内模型中评估了携带降解剂的CALR-pADCs的治疗效果。

研究结果

该研究发现CALR-pADCs能特异性靶向结合CALR突变细胞（而非正常或CALR野生型细胞），并诱导突变细胞高效内化CALR。CALR-pADCs通过选择性降解SMARCA2/4或CDK9（仅作用于突变细胞），显著抑制突变细胞增殖（IC50选择性达8-20倍）。在原发性疾病模型中，CALR-pADCs有效阻断CALR突变细胞的生长、巨核细胞分化，并清除突变CD34+造血干细胞，且对正常细胞毒性极小。体内实验证实，携带SMARCA2/4或CDK9降解剂的CALR-pADCs可持久消退骨髓疾病，展现了针对CALR突变血液疾病的精准治疗潜力。

研究结论

总之，我们描述了靶向突变CALR的一流pADCs，它们能选择性地杀死患病的MPN细胞，证明了它们作为MPN疾病改变疗法的潜力。

佟红艳教授点评

本研究针对突变CALR蛋白的新抗原特性，通过将抗CALR单抗与SMARCA2/4或CDK9蛋白降解剂偶联，创新性开发了精准抗体-药物偶联物（pADCs）。其构建的pADCs在体外实验中展现出显著选择性，进一步通过体内实验证实其疗效持久，同时维持极低的脱靶毒性。该研究将新抗原靶向与蛋白降解技术整合，创新采用SMARCA2/4和CDK9双降解策略，通过表观遗传调控和转录抑制协同破坏肿瘤细胞稳态。该策略为MPN提供了靶向CALR突变的治疗范式，也为其他新抗原驱动肿瘤的精准治疗开辟了新路径。

INCA035784，一种新型的、对携带不同类型钙网蛋白突变的骨髓增殖性肿瘤患者具有同等效力的T细胞重定向抗体

标题：INCA035784, A NOVEL, EQUIPOTENT T CELL-REDIRECTING ANTIBODY FOR PATIENTS WITH MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS CARRYING DIFFERENT TYPES OF CALRETICULIN MUTATIONS

摘要号：S212

类型：Oral

研究背景

MPN的分子驱动因素包括Janus激酶2(JAK2)、血小板生成素受体(MPL)和钙网蛋白(CALR)突变，所有这些突变都会导致组成型JAK/STAT通路激活。JAK2抑制剂可以缩小脾脏体积并缓解症状，但无法消除突变细胞，因此无法实现治愈。开发针对特定驱动突变并能清除致病细胞的新型疗法是当前的研究重点。CALR基因突变会导致其蛋白产物从内质网转移到细胞膜上，这一特性使其成为开发T细胞重定向药物的潜在靶点。

研究目的

开发一种mutCALR×CD3抗体（INCA035784），能够识别mutCALR+恶性细胞，并与T细胞结合并激活它们，通过T细胞介导的细胞毒性作用清除这些突变细胞。

研究方法

本研究利用Merus平台，基于免疫小鼠的Fab片段，成功制备了全人源Fc沉默IgG1抗体INCA035784。通过冷冻电镜技术明确了其与mutCALR的特异性结合域。采用表达1型和2型mutCALR的同基因细胞系及健康供体T细胞，验证了抗体的细胞表面结合能力。通过共培养同基因细胞、患者来源的CD34+mutCALR+细胞与T细胞，评估了INCA035784介导的T细胞细胞毒性和激活效应。同时，利用健康及患者PBMCs检测了INCA035784诱导的细胞因子释放。

研究结果

本研究通过冷冻电镜技术证实，INCA035784 抗体特异性结合 mutCALR 的 N-域，不受 C-末端突变影响，对与 TPOR 复合的不同 mutCALR 形式具有同等结合能力。此结果在表达 1 型和 2 型 mutCALR 的同基因细胞及患者 CD34+ 细胞中得到验证。INCA035784 不与阿霉素诱导转位的野生型 CALR 结合，且外源性可溶性 CALR 不影响其对靶细胞 mutCALR 的结合。INCA035784 呈剂量依赖性激活 T 细胞（CD25、CD69 表达）并对同基因及患者来源的 mutCALR+ CD34+ 细胞发挥细胞毒性。与其他靶向 CD20 和 CD123 的 T 细胞接合抗体相比，INCA035784 诱导的健康供体及患者 PBMCs 产生的 CRS 相关细胞因子水平较低。

研究结论

INCA035784 抗体在 mutCALR 与 TPOR 形成细胞表面复合物时，能激活 T 细胞。它通过结合 mutCALR N-域的独特保守表位，靶向各种 MPN 患者中的 mutCALR 变体，且细胞因子诱导风险低。因此，INCA035784 为缺乏有效治疗方案的 MPN 患者提供了新的希望。

佟红艳教授点评

本研究针对CALR突变型骨MPN，靶向mutCALR与CD3受体，开发了一种双特异性抗体。研究利用冷冻电镜技术精准定位mutCALR的N-域表位，证实其特异性结合能力。体外实验中，该抗体高效清除患者来源的mutCALR+ CD34+细胞，同时诱导的细胞因子释放显著低于同类靶向CD20/CD123的抗体。该研究可突破传统JAK抑制剂无法根除突变克隆的局限，且Fc沉默设计联合低细胞因子释放特性，大幅降低CRS风险，有望为缺乏有效治疗方案的MPN患者带来新希望。

参考文献

1. Norman Fultang et,al, EHA Library - The official digital education library of European Hematology Association (EHA),S211，EHA Library - The official digital education library of European Hematology Association (EHA)

2. Veethika Pandey et,al, INCA035784, a Novel, Equipotent T Cell-Redirecting Antibody for Patients with Myeloproliferative Neoplasms Carrying Different Types of Calreticulin Mutations，S212，EHA Library - The official digital education library of European Hematology Association (EHA)

排版编辑：木子李

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