随着对乳腺癌生物学行为研究的不断深入，临床系统治疗手段的持续完善及患者对生活质量的更高追求，乳腺癌手术呈现出“降阶治疗”的趋势。非根治性手术理念的提出为特定的乳腺癌患者群体提供更多的治疗选择，在保证患者预后的大前提下，减少手术创伤，实现乳房外观和功能的双重保护。本文从乳腺和区域淋巴结两个维度，梳理现有临床研究，分析乳腺癌非根治性手术的可行性，从实践和技术的角度出发，提出基于特定患者群体的新外科分类模式，为乳腺癌患者提供更为精准的个性化治疗方案。
金钰婷, 苑龙, 齐晓伟, 姜军. 乳腺癌非根治性手术临床研究证据[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2025, 19(02): 65-69.
从扩大根治术到改良根治术，从乳房单纯切除术到保留乳房(简称保乳)手术，从腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND)到前哨淋巴结活组织检查(sentinel lymph node biopsy, SLNB)，乳腺癌手术逐渐向保留功能和乳腺外观的方向发展。《中华医学会乳腺外科临床实践指南》将乳腺癌改良根治术、保乳手术、SLNB等术式纳入乳腺癌根治性手术目录[1]。乳腺癌根治性手术以治愈为目的，要求确保肿瘤及其周围组织被彻底切除。在精准局部放射治疗及全身治疗的背景下，笔者提出乳腺癌非根治性手术理论体系[2]。该体系聚焦于早期乳腺癌这一特定患者群体，与根治性手术的显著差异在于通过对局部和/或全身治疗效果的预判，在保证患者预后的同时，缩小手术范围，减轻手术创伤，最大程度地保留器官功能和乳腺外观。
乳腺癌非根治性手术概述
乳腺癌外科治疗进程从"最大可耐受治疗"逐渐转变为"最小有效治疗"的模式[3]。乳腺癌非根治性手术可为特定患者群体提供更多的治疗选择笔者将非根治性手术分为以下2种情况。(1)生物学和解剖学非根治性手术:前者是指患者体内有循环肿瘤细胞、脏器微转移或休眠的癌细胞，导致在生物学水平的非根治；后者是指在外科医师术野及病理科医师显微镜水平下残留癌细胞所导致的非根治。(2)主动性和被动性非根治性手术:前者是指在局部放射治疗及全身治疗保障下，外科医师为提高患者生活质量，主动对部分残留肿瘤组织进行保留；后者是指在有确切肿瘤残留且需要再次行根治性手术时，患者因各种原因拒绝治疗导致的肿瘤残留。本文主要讨论主动性非根治性手术的实施条件。
乳腺癌非根治性手术的临床依据
保乳手术的成功应用证实了乳腺癌降阶手术的可行性和安全性。降阶治疗的更进一步则是部分乳腺癌患者是否可以不用接受外科手术。目前的临床研究主要集中在以下2部分群体:新辅助治疗后pCR患者真空辅助活组织检查替代根治性手术和低危早期乳腺癌患者消融术替代根治性手术。
1.新辅助治疗后pCR患者真空辅助活组织检查
在HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者中，新辅助治疗后pCR能否豁免乳腺手术备受关注。对于新辅助治疗反应良好的乳腺癌患者，能否豁免手术的关键在于对瘤床残留状态的精准判别，即如何在不切除病灶的情况下，找到准确判断pCR的方法。目前的研究发现真空辅助活组织检查多点取材对pCR的识别有更高的准确性[4-7]。Kuerer等[8]开展的前瞻性、多中心、单臂2期临床研究(NCT02945579)探索新辅助治疗后pCR的乳腺癌患者豁免乳房手术的可行性。该研究入组50例患者，中位随访38.4个月后，同侧乳腺复发率为0，DFS和OS均为100%。这说明对于新辅助治疗后经真空辅助活组织检查证实pCR且初始诊断为N0-1的三阴性或HER-2阳性乳腺癌患者，豁免乳腺手术具有一定的可行性，但由于高级别临床研究证据不足，对于此类患者豁免乳腺手术需谨慎。此外，肿瘤退缩模式的差异可能导致真空辅助活组织检查确定pCR具有一定的假阴性率，需要进行放射治疗并密切随访以确保患者安全。
2.早期乳腺癌患者仅接受乳腺癌消融术
乳腺癌消融术依赖影像学进行肿瘤定位，将消融针经皮穿刺置于肿瘤内部，在肿瘤局部短时间内应用高或低的极端温度诱导肿瘤细胞发生不可逆损伤。与手术切除不同，乳腺癌消融术的乳腺外观更完整和对称，且创伤小、操作简便，还能增强抗肿瘤免疫反应[9-12]。消融术包括射频消融、微波消融、冷冻消融、高强度聚焦超声、激光治疗、不可逆电穿孔等。乳腺癌患者主要是射频消融和冷冻消融这2种技术应用较多。
多项研究探讨了射频消融术治疗乳腺癌的可行性和有效性，结果显示，对于肿瘤直径≤2cm的乳腺癌患者，中位随访15~60个月后，同侧乳房肿瘤无复发率为94%~100%[13-16]。探索射频消融替代保乳手术可行性的前瞻性、多中心、单臂3期RAFAELO研究结果显示，患者的无复发生存率与保乳手术相当[17]。与射频消融相比，冷冻消融可以更大程度地保留肿瘤抗原。ICE3研究在冷冻消融后再行活组织检查监测冷冻消融的治疗效果，发现冷冻消融的成功率高达99%[18]。ACOSOG Z1072研究结果也证实冷冻消融可以做为早期乳腺癌的治疗方法之一，但入组患者在冷冻消融后均行手术切除因此缺乏仅接受冷冻消融患者的长期安全性和有效性数据[19]。Toi等[20]认为对于临床腋窝淋巴结阴性(cN)、肿瘤最大直径1.5~2.0cm乳腺癌患者的射频消融和冷冻消融技术可以实现乳腺癌的完全消融，同侧乳腺肿瘤的总体复发率与常规手术切除肿瘤的历史数据相比差异无统计学意义。但乳腺癌消融术缺乏前瞻性、随机对照试验的数据以及各种临床研究的随访时间均较短，其有效性和安全性仍需要进一步研究验证。
由于缺乏统一的乳腺癌消融治疗操作规范和适用标准，在确定最佳适应证患者时筛选条件往往更加严格。笔者认为，对于cN0、肿瘤最大直径≤1cm、Luminal A型、肿块与皮肤、胸大肌距离> 1cm、单发肿瘤较为局限且无广泛的导管内癌成分患者，可在规范操作和严密随访的前提下进行乳腺癌消融术。对于肿瘤最大直径为1~2cm的乳腺癌患者，由于目前高级别证据仍不充分，需谨慎选择。乳腺癌消融术在定位肿瘤和区分肿瘤边界等方面依赖超声等影像学技术，因此对影像学技术的精准度有较高要求。因此，在实施乳腺癌射频消融及冷冻消融操作时，应充分掌握适应证的筛选条件并兼顾影像学技术的准确度。
区域淋巴结非根治性手术的临床依据
ALND引起的上肢相关并发症对患者影响极大，即便是创伤较少的SLNB也会有感染、出血、淋巴水肿等风险。随着诊断技术的不断进步，更多早期乳腺癌患者被检出，部分早期乳腺癌患者如果没有腋窝淋巴结转移，其腋窝手术的价值就存在争议临床医师制定术后辅助治疗方案时，更多依靠肿瘤的生物学行为而非肿瘤负荷，导致对区域淋巴结手术分期的需求也逐渐减少。放射治疗的不断改进对区域淋巴结非根治性手术产生了积极影响，为豁免腋窝手术提供了补充治疗手段，保证了肿瘤治疗的安全性。
1.1~2枚前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN)宏转移豁免ALND
多项临床研究[11，21-23]开创性地探索了低负荷SLN转豁免ALND的可行性，但上述研究纳入了较多保乳手术和腋窝淋巴结微转移的乳腺癌患者。这些临床研究虽改写了临床指南，但在实际操作中仍存在争议[24]。SINODAR-ONE研究[25]纳入了更高比例的乳房切除术患者，但该研究随访时间较短不足以评估远期生存和复发情况。SENOMAC研究[26]纳入患者范围更广且更具代表性，大部分患者接受了区域淋巴结放射治疗，结果证明1~2枚SLN宏转移的患者行SLNB后的5年无复发生存率不低于ALND，为SLN低负荷转移乳腺癌患者提供了豁免ALND的有力证据。该研究提供了接受乳房切除术、较大肿瘤及浸润性小叶癌患者豁免ALND的安全性数据，但由于纳入了较多的Luminal型乳腺癌，长期随访数据仍需补充。
基于目前的临床研究证据，1~2 SLN枚转移行保乳手术的cN0患者推荐豁免ALND；而对于乳房切除的患者，虽然有证据证实腋窝放射治疗可代替ALND，但由于基于分子分型、基因表达谱等精准人群分层的临床研究及长期随访数据不足，在实际操作过程中外科医师往往更为谨慎。
2.新辅助治疗后腋窝降阶处理策略
初始临床腋窝淋巴结阳性(cN1)经新辅助治疗后转为阴性(ycN0)的患者，SLNB的假阴性率是实现区域淋巴结非根治性手术需要关注的关键问题。为降低假阴性率，目前临床常采用双示踪技术、增加检出淋巴结数量(≥3枚SLN)以及标记夹定位等策略。标记夹定位靶向腋窝淋巴结切除(targeted axillary lymph node dissection,TAD)是降低新辅助治疗后SLNB假阴性率的有效方法[27]。对于SLN出现转移[包括宏转移、微转移以及孤立肿瘤细胞(isolated tumor cell,ITC)]的患者，目前指南仍推荐行ALND [28]。新辅助治疗后腋窝淋巴结残存ITO (ypN0(i+))不被视为达到了pCR。鉴于其转移负荷相对较低，有学者对ypN0(i+)是否有必要进行ALND提出了疑问。
ICARO研究发现接受ALND的ypN0(i+)患者有30%SLN之外的腋窝淋巴结转移，但大多数转移负荷较低，随访3年后，无论是否接受ALND，患者的复发率比较，差异无统计学意义，说明对于新辅助化疗后的ypN0(i+)乳腺癌患者，常规ALND价值有限[29]。NEOSENTI-TURK MF-18-02研究结果也支持对ITC和微转移的新辅助治疗后乳腺癌患者可以安全地豁免ALND，但应接受术后辅助治疗[30-31]。Almahariq等[32]分析美国国家癌症数据库发现Luminal型且新辅助治疗后存在1个SLN阳性的患者，SLNB和ALND组的5年OS率比较，差异无统计学意义。此外，真实世界研究AXSANA/EUBREAST3比较了 ALND、TAD、SLNB在初始淋巴结阳性乳腺癌患者中的应用，发现对于ypN0(i+)患者和ypN1(mi)患者，应豁免诊断目的的ALND，如果淋巴结转移负荷可能会改变辅助治疗方案，那么ypN1(mi)应行ALND。
因此，笔者认为对于新辅助治疗后降期为ycN0的cT1-3N1期患者，新辅助化疗前应该行穿刺活组织检查，并对阳性腋窝淋巴结放置标记夹，使用标准的SLNB可以豁免ALND。对于cN1新辅助治疗后降期为ypN0(i+)和ypN1(mi)患者能否豁免ALND仍需要更长时间的随访数据和更多前瞻性研究加以验证。对于其他类型患者，即使经新辅助治疗后腋窝淋巴结降期，仍推荐行ALND。
3.临床腋窝淋巴结阴性早期乳腺癌患者豁免SLNB的可行性
SLNB作为cN0早期乳腺癌患者腋窝分期的标准方法，旨在提供预后信息，并指导辅助治疗方案虽然SLNB较ALND创伤小，但对于部分早期乳腺癌患者接受SLNB仍会面临不必要的手术风险。基于此，研究者开始关注并探索豁免SLNB的安全性和可行性。实施非根治性手术的关键在于精准筛选适应证群体并找到准确的腋窝分期方法。早期临床研究主要针对低危且高龄的乳腺癌患者，2019年St.Gallen乳腺癌会议专家共识推荐年龄>70岁的cT1N0期激素受体(hormone receptor,HR)阳性、HER-2阴性且拟接受内分泌治疗的乳腺癌患者，可考虑选择性地豁免SLNB[33]。
SOUND研究[34]和INSEMA研究[35]旨在探索保乳手术的低危患者豁免SLNB的可能性，入组患者中HR阳性、HER-2阴性患者比例均超过了95%，其中INSEMA研究入组的50岁以下患者仅占10%， 90%以上的患者肿瘤直径≤2cm。这2项试验结果均显示豁免SLNB不会对乳腺癌患者的远期生存造成不利影响。此外，为了找到更加精准的非手术腋窝分期方法，由复旦大学开展的单臂两阶段SOAPET试验，利用18F-氟代脱氧葡萄糖(F-18 fluorode-oxyglucose,18F-FDG)专用淋巴结正电子发射断层扫描(lymph nod positron emission tomography,LymphPET)结合常规的临床腋窝评估方式(体检+超声)确定cN0乳腺癌患者。第一阶段的研究结果证实通过LymphPET可以筛选出80%患者，其腋窝阴性预测值可以高达91%[36]。ASICS试验发现对新辅助治疗反应良好的cN0-1患者，其腋窝手术后淋巴结的转移率低于5%，这一发现为豁免SLNB的可能性提供了支持[39]。
笔者认为对于年龄>50岁，肿瘤直径≤2cm， HR阳性、HER-2阴性乳腺癌患者豁免SLNB有较充分的证据。对于新辅助治疗后预测ypN0，期患者现有证据还不能支持安全地豁免SLNB，需要谨慎处理。表1总结了部分探索豁免SLNB的前瞻性临床试验。
表1 探索豁免前哨淋巴结活组织检查术的前瞻性临床研究
结语
大量临床研究结果揭示了部分特定乳腺癌群体实现非根治性手术的可行性。从患者群体特点出发形成新的外科手术分类是实现精准治疗的途径之一，可为乳腺癌非根治性手术的实践提供有力的参考依据。乳腺癌非根治性手术的临床实践和未来研究需要注意以下关键问题:一是要确定非根治手术的适应证:二是要强化多学科协作交流机制，搭建信息共享平台；三是要注重医患沟通与知情同意，充分告知患者潜在风险、监测要求以及可能的后续治疗方案。乳腺癌非根治性手术的研究将会促进乳腺癌患者精准治疗的进一步发展。
略
苏公网安备32059002004080号
