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李锴男教授丨中国首拓新症：泽尼达妥单抗开启胆道癌抗HER2治疗新范式

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

重磅消息！近日（2025年5月30日），国家药品监督管理局正式批准全球首个HER2阳性胆道肿瘤双特异性抗体——泽尼达妥单抗在中国上市，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC 3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤（BTC）患者。

BTC以其高侵袭性与不良预后，对临床治疗构成严峻挑战。在精准医疗的浪潮中，HER2靶向治疗为这类难治之症点亮了希望。泽尼达妥单抗作为一款HER2双特异性抗体，凭借其独特的双表位反式结合机制全面阻断HER2信号通路，在关键的HERIZON-BTC-01研究中证实了其突破性的疗效与良好的安全性。该药物已于2024年11月获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，成为全球首个专用于BTC的HER2双特异性抗体。此次，该药又喜获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，填补了国内BTC抗HER2治疗领域的空白，为广大患者带来新生机。

【肿瘤资讯】特邀泽尼达妥单抗全球多中心研究的主要研究者之一，山东省立第三医院的李锴男教授，为我们深度解读此项重大突破，并展望泽尼达妥单抗在BTC治疗领域的光明前景。

本期特邀专家——李锴男教授

李锴男教授

山东省立第三医院

肿瘤中心肿瘤一科主任、主任医师、医学博士

中国临床肿瘤学会肿瘤消融治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤临床研究培训基地秘书长
中国医药教育协会罕见病学专业委员会常务委员
山东省医学会肿瘤学分会委员
山东省医药教育协会肺癌专业委员会副主任委员
山东省老年医学学会肿瘤多学科专业委员会副主任委员
山东省老年医学学会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
山东生物医学工程学会消化肿瘤多学科诊疗（MDT）专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会癌症康复分会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会常务委员
山东省劳动能力鉴定专家、济南市劳动能力鉴定专家

精准靶向新纪元——

BTC抗HER2治疗的探索与突破

Q1：胆道恶性肿瘤（BTC）是一类侵袭性强、预后差的肿瘤，治疗选择非常有限。近年来，基于不同基因亚型的精准靶向治疗在晚期BTC中进行了诸多探索并取得了积极的成果，其中抗HER2治疗就是BTC领域的一个热点探索方向。首先，能否请您谈谈BTC中抗HER2靶向治疗的探索历程？

李锴男教授：BTC是一种高度异质性的肿瘤，按解剖学起源主要分为胆囊癌和胆管癌，后者又包括肝内和肝外胆管癌，肝外胆管癌又细分为肝门部的胆管癌和远端的胆管癌。整体来看，BTC的恶性程度高，预后极差，仅约15%的患者有机会接受根治性手术，一旦失去手术机会，晚期患者的5年生存率不足5%^[1]。在中国，BTC的发病率和死亡率均高于西方国家，已成为我国亟需关注的高发、难治肿瘤之一。

目前，国际各大指南推荐的BTC一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂（GC）±免疫检查点抑制剂，但一线治疗进展后，后续治疗选择十分有限，且有效率很低，预后很差。随着精准检测技术的不断进步，我们发现了诸如IDH1、FGFR2及HER2等多个潜在靶点，为BTC后线治疗带来了新的希望。

在抗HER2治疗方面，BTC相关药物的研发最初借鉴了乳腺癌的治疗经验，包括化疗联合大分子单抗、小分子TKI联合大分子单抗、双大分子单抗联合以及双特异性抗体等多种策略。这些治疗模式为晚期BTC抗HER2治疗提供了丰富的潜在选择，但部分ADC类药物及双靶治疗也带来如骨髓抑制、间质性肺病等不可预知的不良反应。

泽尼达妥单抗作为一款双特异性抗体，能够同时结合HER2的两个非重叠表位——即曲妥珠单抗的结合位点ECD4和帕妥珠单抗的结合位点ECD2，实现对HER2信号通路的更全面阻断。其通过反式双侧结合HER2受体，形成更大的受体簇，促进受体内化和降解，进一步阻断下游信号传导。同时，较大的受体簇可增强Fc段介导的补体依赖性细胞毒作用（CDC），并保留强劲的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）及抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），发挥强效的肿瘤杀伤作用。

总体而言，抗HER2治疗为BTC精准治疗提供了全新的思路，泽尼达妥单抗的出现为晚期BTC患者带来了更多希望。

全球首创突破——

HERIZON-BTC-01研究引领BTC治疗新范式

Q2：泽尼达妥单抗作为结构全面升级的抗HER2双特异性抗体，在HERIZON-BTC-01研究中表现出了优异的疗效和安全性，并凭借该研究的结果在美国和中国上市。能否请您分享一下该研究的结果，以及泽尼达妥单抗为BTC治疗带来的变革？

李锴男教授：HERIZON-BTC-01研究是一项全球多中心、单臂、开放标签的Ⅱb期临床试验，入组既往接受含吉西他滨治疗后进展的HER2扩增、不可切除局部晚期或转移性BTC患者。研究共分为两个队列：队列1为IHC 2或3+，即HER2阳性队列；队列2为IHC 0或1+，即HER2阴性或低表达队列。患者接受泽尼达妥单抗20mg/kg静脉注射，每2周一次。主要终点为确认的客观缓解率（cORR）。

结果显示，泽尼达妥单抗在HER2阳性患者中疗效显著。HER2阳性队列的cORR为41.3%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为15.5个月；其中IHC 3+患者生存获益更加显著，中位PFS 7.2个月，中位OS 18.1个月^[2]。值得注意的是，BTC是一类预后极差的肿瘤，现有二线及以上化疗方案的中位OS仅为6.2~8.6个月，且ORR不足15%^[3,4]。泽尼达妥单抗的中位OS几乎是以往化疗研究中的3倍。

安全性方面，泽尼达妥单抗表现优异。其治疗相关不良事件（TRAE）发生率以1~2级为主，≥3级TRAE发生率仅为20.7%，低于化疗及ADC药物^[2]。泽尼达妥单抗还显著改善了患者生活质量，与基线时相比，患者报告的疼痛减轻，疼痛干预减少^[5]。

基于HERIZON-BTC-01研究的结果，泽尼达妥单抗于2024年11月获FDA加速批准，用于经治的HER2阳性（IHC 3+）不可切除或转移性BTC患者的治疗，成为全球首个用于治疗HER2阳性BTC的双特异性抗体。2025年5月30日，该药在中国获批上市，为国内HER2阳性BTC患者带来了全新的治疗选择。

目前，泽尼达妥单抗已被纳入多个中外权威指南，引领了BTC精准治疗的新方向。NCCN指南^[6]以2A类证据将其推荐为HER2阳性（IHC 3+）BTC的二线治疗药物。《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）》^[7]也推荐其用于HER2阳性（IHC 3+、IHC 2+且伴扩增阳性）晚期BTC患者的二线及以上治疗（证据等级2，推荐强度A）。

泽尼达妥单抗的应用标志着BTC治疗的重大突破。它不仅为BTC患者提供了新的治疗选择，还开启了HER2靶向治疗在该领域的新篇章，为未来的联合治疗策略提供了基础。我们期待该药早日在国内上市，让更多患者重燃希望，迎来新生。

精准医疗新蓝图——

BTC抗HER2治疗前景可期

Q3：您如何看待BTC抗HER2治疗的未来发展前景？

李锴男教授：HER2是一个极具潜力的靶点，BTC抗HER2治疗的未来充满希望。在HER2阳性BTC的后线治疗中，我们已取得了初步进展，而泽尼达妥单抗的临床成果则是一个重要里程碑，也预示着新的开始。目前已有更多抗HER2药物的后线治疗研究正在进行，未来将为BTC患者提供更多选择。

更加值得期待的是，优秀的药物不会止步于后线治疗。Ⅲ期研究HERIZON-BTC-302正在进行，旨在评估泽尼达妥单抗联合顺铂和吉西他滨±PD-(L)1抑制剂对比顺铂和吉西他滨±PD-(L)1抑制剂在晚期HER2阳性BTC患者一线治疗中的疗效与安全性。我们期待该研究能带来更多惊喜。可以预见，BTC治疗将迎来更加精准化和个性化的新时代。

参考文献

[1] American Cancer Society. Survival Rates for Bile Duct Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/bile-duct-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-by-stage.html. Accessed March 2024.
[2] PANT S, FAN J, OH DY, et al. Zanidatamab in previously-treated HER2-positive (HER2+) biliary tract cancer (BTC): Overall survival (OS) and longer follow-up from the phase 2b HERIZON-BTC-01 study. 2024 ASCO, abstr 4091.
[3] LAMARCA A, PALMER DH, WASAN HS, et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2021; 22: 690–701.
[4] YOO C, KIM KP, JEONG JH, et al. Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin (NIFTY): a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study. Lancet Oncol 2021; 22: 1560–72.
[5] PANT S, FAN J, OH DY, et al. Zanidatamab (zani) in previously treated HER2+ biliary tract cancer (BTC): Impact on patient-reported pain outcomes in the phase 2b HERIZON-BTC-01 study. 2024 ASCO GI, abstr 450.
[6] NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology (NCCN Guidelines®)-Biliary Tract Cancers, 2024 V5.
[7] 谢峰, 董辉, 李斌, 等.胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）.中国实用外科杂志,2024,44(12):1321-1327.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia