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周俭教授团队！安罗替尼联合派安普利单抗获CSCO指南推荐，晚期肝细胞癌一线治疗再添新篇

05月16日

来源：聚焦CA

5月8日，Lancet Oncology在线发表了一项III期APOLLO试验的结果^[1] ，旨在对比安罗替尼联合派安普利单抗和索拉非尼治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的疗效和安全性，为这部分患者的一线治疗提供了新选择。

肝癌一线治疗的“免疫联合新纪元”

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的85%~90%，而我国初诊HCC患者多数为中晚期，已无法手术切除，系统性治疗是其主要治疗手段。近年来，HCC的治疗取得突了破性进展，尤其是以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗打破了分子靶向药物的单一治疗格局，免疫联合治疗模式在HCC治疗中不断获得新的突破，进一步提升了患者的临床获益。

为克服对单药免疫疗法所造成的耐药性，临床开始探索不同类型ICI的联合应用策略（即双免联合治疗），通过靶向不同的免疫调节通路实现协同增效的抗肿瘤作用。HIMALAYA研究评估了既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者接受度伐利尤单抗联合替西木单抗双免联合治疗的疗效，患者中位总生存期（OS）达到16.4个月，随后《CSCO原发性肝癌诊疗指南》^[2] 也将“度伐利尤单抗联合替西木单抗”作为I级推荐。另一项国际多中心的III期CheckMate 9DW研究对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y组）和仑伐替尼/索拉非尼（TKI组）的治疗效果，其首次期中分析结果（23.7个月 vs 20.6个月）和亚洲人群亚组分析结果（34.0个月 vs 22.5个月）均提示O+Y组的中位OS优于TKI组。基于此，2025年3月NMPA批准纳“ 武利尤单抗联合伊匹木单抗 ”用于不可切除或转移性HCC成人患者的一线治疗，最新版CSCO指南也将其纳入I级推荐。

对于 ICI联合抗血管生成药物 的组合来说，此前CSCO指南和NCCN指南的优先推荐方案是“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗”和“信迪利单抗联合IBI305”。同时，越来越多ICI联合抗血管生成药物的相关研究不断开展，III期SCT-I10A-C301试验和HEPATORCH研究均选择索拉非尼作为对照组，研究结果提示“ 菲诺利单抗+贝伐珠单抗类似物 ”和“ 特瑞普利单抗+贝伐珠单抗 ”在无进展生存期（PFS）和OS方面均优于对照组，且在最新版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》中，新增上述两种联合方案作为晚期HCC一线治疗的I级推荐（1A类）^[3] 。

考虑到双免联合带来的免疫相关毒性的风险，不可切除HCC仍迫切需要更有效和耐受性更好的方案，口服 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合ICI 或是一种有前途的探索方向^[4] 。仑伐替尼联合纳武利尤单抗的Study 117研究和仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Keynote 524研究均证实ICI联合仑伐替尼在一线治疗中有较好的肿瘤应答。III期CARES‑310研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性HCC达到主要终点。

总而言之，基于ICI的晚期HCC免疫治疗应用虽取得了一定的效果，但仍存在许多局限性和挑战，对免疫治疗反应性差、生存获益依然有限等问题仍需解决。

免疫+TKI新组合，APOLLO研究登Lancet子刊

在多款靶向和免疫治疗药物中，安罗替尼是一款新型小分子、多靶点TKI，派安普利单抗是一款新型差异化抗PD-1单抗，既往针对晚期HCC的Ib/II期AK105-203研究初步证实了一线安罗替尼联合派安普利单抗方案的疗效及安全性。而后续开展的III期APOLLO试验曾于2024 ESMO年会上公布最新数据，于今年5月见刊Lancet Oncology。

APOLLO是一项多中心、开放标签、平行对照的III期随机临床试验，研究纳入中国79个研究中心的年龄为18~75岁、ECOG PS评分为0或1、Child-PughA或B（≤7）、BCLC B或C期、既往未接受过全身治疗的不可切除的HCC患者为研究对象，以2：1的比例随机分配至两组分别接受安罗替尼（10mg，QD，第1~14天）+派安普利单抗（200mg，第1天）治疗和索拉非尼（400mg，BID）治疗。

根据是否存在大血管侵犯或肝外转移（有 vs 无）、基线甲胎蛋白浓度（AFP）（<400ng/mL vs ≥400ng/mL）和ECOG PS评分（0 vs 1）进行患者分层。

主要终点 是独立审查委员会（IRC）评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括IRC和研究者（INV）评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果显示

研究纳入符合条件的患者940例，最终安罗替尼+派安普利单抗组433例和索拉非尼组216例纳入意向治疗分析（ITT）人群进行OS分析，424例和212例进行PFS分析，432例和211例进行安全性分析。患者均为中国人，中位年龄为57岁（IQR，50-65），男性患者551例（85%），女性患者98例（15%）。
ITT人群中600例（92%）患者为Child-Pugh A级，319例（49%）患者AFP≥400ng/mL，546例（84%）患者HBV阳性，521例（80%）患者伴大血管侵犯或肝外转移。
数据截止时，与索拉非尼组相比，安罗替尼+派安普利单抗组的中位PFS和中位OS显著延长， IRC评估的中位PFS分别为2.8个月（95%CI：2.7-4.1）和6.9个月（95%CI：5.8-8.0）（HR=0.52）（图1A），中位OS分别为13.2个月（95%CI：9.7-16.9）和16.5个月（95%CI：14.7-19.0）（HR=0.69）（图1B）。两组12个月PFS率分别为17.8%和27.4%，18个月OS率为分别为37.6%和47.0%，24个月OS率分别为25.7%和37.5%。

图1. 两组患者PFS（A）和OS（B）情况

在ITT人群中，安罗替尼+派安普利单抗组的ORR（21% vs 7%）和DCR（73% vs 56%）显著优于和索拉非尼组，两组中位至缓解时间（TTR）分别为2.7个月和1.5个月，中位DOR分别为16.2个月和16.8个月。
安全性方面，安罗替尼+派安普利单抗组和索拉非尼组的任何级别/≥3级治疗期间不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）的发生率相似，最常见≥3级TRAE是高血压（17% vs 10%）和血小板计数减少（9% vs 6%）。治疗相关严重不良事件（SAE）的发生率分别为21%和9%。两组分别有1例（<1%）（上消化道出血）和2例（1%）患者（肝功能衰竭和不明原因死亡）发生治疗相关死亡。

总体而言，与索拉非尼相比，安罗替尼联合派安普利单抗显著改善了不可切除HCC患者的中位PFS和OS。今年4月，最新版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》中新增了“派安普利单抗+安罗替尼”作为晚期HCC一线治疗的I级推荐（1A类），成为晚期不可切除HCC的一线治疗新选择。

疗效终点显优势，高危人群更获益

在APOLLO研究之前，相同疾病背景下的不同人群中还进行了另外三项III期lCl-TKl相关的临床试验，分别是卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的CARES-310研究、帕博利珠单抗+仑伐替尼的LEAP-002研究和阿替利珠单抗+卡博替尼COSMC-3127研究，均显示了不同的生存结局。

不过在LEAP-002和COSMC-3127研究中，并未证明ICI联合多靶点TKI具有OS优势，而APOLLO研究继CARES-310之后进一步验证了这类联合治疗组合的潜力。III期APOLLO研究结果显示，与索拉非尼相比，安罗替尼+派安普利单抗显著降低了疾病进展或死亡的风险，在数值上将中位OS延长了3.3个月（13.2个月 vs 16.5个月），中位PFS增加了一倍以上（2.8个月 vs 6.9个月）。

尽管不同试验之间的疗效数据比较并不精确，但从数值上看，APOLLO研究的中位OS（16.5个月）与COSMIC-312相似（16.5个月），低于LEAP-002（21.2个月），这或许是因为本研究纳入了更高比例的具有不良预后特征的患者，包括大血管侵犯、肝外转移、AFP≥400ng/mL和BCLC C期疾病等，且大血管侵犯、AFP升高等因素在中国患者中更为普遍。

而本研究中大多数事后亚组中均观察到OS和PFS方面的生存获益，并且在上述具有高危疾病特征的患者中更为明显，尤其是大血管侵犯的患者人群中，安罗替尼+派安普利单抗使患者疾病进展或死亡风险降低53%，疾病死亡风险降低46%。这一发现提示了这一联合方案的潜在临床价值，值得进一步研究。

参考文献

[1] Zhou J, Bai L, Luo J, et al. Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (APOLLO): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 May 8:S1470-2045(25)00190-1.
[2] 《CSCO原发性肝癌诊疗指南2025》
[3] 《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》
[4] 国际肝胆胰协会中国分会，中华医学会外科学分会肝脏外科学组，中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）. 中华肝脏病杂志，2023，31(01):16-34.

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