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15年随访结果：早期利妥昔单抗单药治疗显著延迟低负荷FL患者治疗需求

05月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年4月，《柳叶刀·血液学》（Lancet Haematology）发表了一项题为“Early rituximab monotherapy versus watchful waiting for advanced stage, asymptomatic, low tumour burden follicular lymphoma: long - term results of a randomised, phase 3 trial”的III期随机对照研究。该研究由英国伦敦大学学院Michael Northend教授牵头，聚焦于晚期、无症状、低肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤（FL）患者，对比早期利妥昔单抗（Rituximab）单药治疗与观察等待（watchful waiting）策略的长期疗效差异。

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，其临床管理在治疗时机选择方面长期存在争议。传统观念认为，对于无症状患者，推迟治疗直至症状进展不会影响总生存期（OS），这一结论在利妥昔单抗出现之前得到三项随机试验的支持。然而，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的出现改变了治疗格局，利妥昔单抗单药治疗具有高效低毒（相较于化疗方案）的特性，这促使研究者重新审视治疗策略。既往研究存在明显局限，其中位随访时间仅4年，接近FL自然病程的1/5，尤其是缺乏利妥昔单抗维持治疗的长期毒性数据。

基于此，本研究将随访时间延长，重点评估治疗延迟策略与早期干预对至首次新治疗时间（TTNT）的影响，同时创新性地引入至第二次治疗时间（TT2NT）这一评估指标，目的在于量化早期单药治疗对后续治疗序列的影响程度，并且通过监测OS以及向侵袭性淋巴瘤转化的发生率，系统地评价早期使用利妥昔单抗是否存在潜在临床危害。

分层随机设计比较观察等待与利妥昔单抗诱导/维持疗效

本研究是一项在全球5个国家118家中心开展的国际多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验，纳入455例初治、无症状、ECOG评分0 - 1分、低肿瘤负荷的Ⅱ - Ⅳ期1 - 3a级滤泡性淋巴瘤患者。

患者于2004年10月15日至2009年5月1日按1:1:1随机分入观察等待组（183例）、利妥昔单抗诱导组（82例）和利妥昔单抗维持组（190例），分层因素包含机构、分级、分期及年龄。观察组密切监测直至需干预治疗，诱导组接受利妥昔单抗375mg/m²静脉注射（每周1次×4周），维持组在诱导治疗后继续每8周1次同剂量维持治疗（共12次）。

图1 试验流程图

主要终点为TTNT，次要终点包括OS、高级别转化率及TT2NT。研究排除大肿块（>7 cm）、B症状或器官压迫患者，确保人群同质性。

利妥昔单抗维持组中位TTNT未达到，15年未需新治疗率65%

患者特征：
2004年10月15日至2009年5月1日，该研究共有455例符合条件的患者被随机分配到三个组，分别是观察等待组（183例）、利妥昔单抗诱导组（82例）以及利妥昔单抗维持组（190例）。从基线特征来看，各个组患者在年龄（中位59岁）、性别、ECOG体能状态、滤泡性淋巴瘤分级（1 - 2级占84%～90%）、分期（III - IV期占79%～81%）、骨髓活检异常率、乳酸脱氢酶水平和FLIPI评分（中位2分）等指标上保持均衡。中位随访时间为14.7年（IQR 13.3～ 15.6）。

疗效结果：
主要疗效终点方面，对于TTNT，观察等待组中位TTNT为5.6年（95% CI 3.8～8.4），利妥昔单抗诱导组为14.8年（7.5至未达到），维持组未达到（15.6 至不可估计）。15年未启动新治疗的患者比例在观察组为34%、诱导组为48%、维持组为65%。与观察组相比，诱导组（HR 0.55，95% CI 0.38～0.80；p = 0.0019）和维持组（HR 0.36，0.26～0.50；p < 0.0001）需新治疗风险显著降低。

图2 从随机化至首次新治疗开始的时间

在次要终点与生存分析中，TT2NT三组间无显著差异；OS方面，15年OS率维持组73%、诱导组66%、观察组68%，组间差异无统计学意义；病因特异性死亡率方面，三组间无显著差异。

安全性结果：
严重不良事件中利妥昔单抗相关3级及以上事件包括：维持组发生5例感染、3例过敏反应（诱导组1例、维持组2例）以及4例3-4级中性粒细胞减少。第二原发恶性肿瘤方面，总体发生率为20%，三组间风险无显著差异。

在疾病转化与长期随访中，高级别转化方面随访期间74例患者发生临床高级别转化，组间风险无差异。

利妥昔单抗早期治疗显著延长滤泡性淋巴瘤至首次新治疗时间

经近15年随访，本研究结果表明早期采用利妥昔单抗单药治疗能够显著延长晚期无症状且低肿瘤负荷的FL患者TTNT。在这种治疗方式下，有48%的患者在15年内无需新的治疗，相较于传统的观察等待策略下的24%，实现了翻倍增长。

选择TTNT作为核心终点具有独特的临床意义，鉴于FL患者的中位诊断年龄超65岁，且部分患者终身无需治疗，该方案为那些希望推迟或避免化疗的老年或体弱患者提供了循证医学依据。同时，OS率（HR = 0.94，95%CI 0.59 - 1.49）以及向高剂量转化的风险在组间无统计学差异，这从安全性角度证实了观察等待策略的合理性。

然而，该研究的局限性在于缺乏维持治疗患者的长期毒性数据，并且需要结合生物类似药/皮下制剂等新型药物经济学数据来进行卫生资源配置评估。因此，未来有必要通过生物标志物研究来识别治疗获益较低的人群，进而建立个体化治疗选择模型。

总之，这一研究为FL的治疗策略选择提供了重要参考，有助于推动更精准、个性化的治疗方案的发展。

参考文献

Michael Northend, William Wilson, Kushani Ediriwickrema, et al. Early rituximab monotherapy versus watchful waiting for advanced stage, asymptomatic, low tumour burden follicular lymphoma: long-term results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 2025;12:e335–45.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

05月07日

舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

对于无症状患者，推迟治疗直至症状进展不会影响总生存期（OS），这一结论在利妥昔单抗出现之前得到三项随机试验的支持

05月07日

舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

对于无症状患者，推迟治疗直至症状进展不会影响总生存期（OS），这一结论在利妥昔单抗出现之前得到三项随机试验的支持

05月07日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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