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2025 AACR 中国之声 | Herbert H. Loong教授团队:D3S-001单药治疗 KRAS G12C抑制剂耐药的非小细胞肺癌

05月02日
编译:肿瘤资讯
来源:2025 AACR

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议——第116届美国癌症研究协会(AACR)年会已于当地时间4月25日在美国芝加哥盛大启幕。此次盛会汇聚了全球癌症研究领域的专家、学者齐聚一堂,共同探讨全球癌症研究和治疗的最新进展,分享前沿科技成果。日前,香港中文大学Herbert H. Loong 教授口头报告了D3S-001单药治疗 KRAS G12C抑制剂耐药的非小细胞肺癌的研究进展,【肿瘤资讯】特此整理,以飨读者。

摘要号:CT266

标题:D3S-001, a next generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy in KRAS G12C inhibitor resistant non-small cell lung cancer

D3S-001(新一代 GDP 结合型 KRAS G12C 抑制剂)单药治疗 KRAS G12C 抑制剂耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)

讲者:Herbert H. Loong 香港中文大学

研究背景

第一代(1G)KRASG12C抑制剂(G12Ci)的耐药机制多种多样,此前数据显示,治疗后会出现多种亚克隆事件的异质性模式。不完全的G12C靶点结合(TE)和G12Ci诱导的G12C扩增促成了对1G G12Ci的耐药机制。作为一种新一代KRAS G12Ci,D3S-001展现出强大的、更快且更完全的TE,从而有效消除活性KRAS突变蛋白。在临床前研究中,D3S-001在对索托拉西布(soto)和阿达格拉西布(ada)耐药的异种移植模型中实现了肿瘤消退。在1期研究中,D3S-001在NSCLC、CRC和PDAC中显示出良好的安全性和早期疗效。在此,我们展示了正在进行的2期试验(NCT05410145)中关于G12Ci耐药的NSCLC患者的结果。

研究方法

具有组织学确诊的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者,如果在接受1种既往的KRAS G12Ci治疗后通过影像学或临床证实出现疾病进展(PD),且既往KRAS G12Ci治疗达到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或稳定疾病(SD)持续≥6个月,则符合纳入标准。在本队列中,D3S-001作为单药治疗,每日一次,每次600mg。主要终点包括安全性、疗效以及通过液体活检检测ctDNA动态变化。

研究结果

截至2025年2月14日,共纳入20例患者。既往G12Ci治疗包括FDA批准的和试验性G12Ci。7例患者接受过soto治疗,1例接受过ada治疗,12例接受过其他试验性G12Ci治疗。在接受既往G12Ci治疗期间,8例(40%)患者达到PR,7例(35%)患者达到SD,5例(25%)患者的最佳疗效未知(BOR)。14例(70%)患者在既往G12Ci治疗后立即出现PD后入组本研究。中位研究随访时间为4.7个月(范围:1.3-12.8个月),9例(45%)患者仍在接受研究治疗。18例(90%)患者出现任何级别的治疗相关不良事件(TRAE),其中2例(10%)为3级(无≥4级)。6例(30%)患者达到PR。中位缓解持续时间(DOR)为8.2个月。疾病控制率(DCR)为80%,在20例患者中的12例(60%)观察到肿瘤缩小。在20例患者中,14例(70%)在基线时KRAS G12C ctDNA检测呈阳性[bG12C(+)]。值得注意的基线共突变包括继发性KRAS改变(A146V、R68S和三个G12C扩增)、BRAF、EGFR、NTRK1/2/3、TP53等。在14例bG12C(+)患者中,11例实现G12C等位基因突变频率(MAF)减少>90%,其中包括8例完全清除。所有6例影像学缓解者均为bG12C(+),其中5/6例实现G12C MAF完全清除。值得注意的是,在3例具有KRAS扩增的患者中,2例接受D3S-001治疗后达到PR,1例达到SD。相比之下,那些对D3S-001治疗立即出现PD的患者携带基线基因改变,包括开关II型口袋突变(KRAS R68S)、BRAF V600E、MYC扩增、NTRK2、CDKN2A和PIK3CG。这些发现与临床前观察结果一致,即D3S-001在G12Ci耐药的异种移植模型(包括具有KRAS G12C基因扩增的模型)中有效。

研究结论

这些发现突出了D3S-001克服早期KRAS G12Ci局限性的潜力,并解决了G12Ci耐药NSCLC的未满足需求,为KRASG12C突变癌症患者提供了一种有前景的治疗选择。


责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:肿瘤资讯-小编

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评论
05月05日
韩书菊
清河县中心医院 | 消化内科
D3S-001克服早期KRAS G12Ci局限性的潜力,并解决了G12Ci耐药NSCLC的未满足需求,为KRASG12C突变癌症患者提供了一种有前景的治疗选择。
05月05日
丁胜富
达州市达川区中医医院 | 心胸外科
好好学习天天向上
05月05日
毛玉英
平遥兴康医院 | 肿瘤内科
感谢分享受益匪浅