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2025 AACR 中国之声 | Herbert H. Loong教授团队：D3S-001单药治疗 KRAS G12C抑制剂耐药的非小细胞肺癌

05月02日

编译：肿瘤资讯

来源：2025 AACR

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议——第116届美国癌症研究协会（AACR）年会已于当地时间4月25日在美国芝加哥盛大启幕。此次盛会汇聚了全球癌症研究领域的专家、学者齐聚一堂，共同探讨全球癌症研究和治疗的最新进展，分享前沿科技成果。日前，香港中文大学Herbert H. Loong 教授口头报告了D3S-001单药治疗 KRAS G12C抑制剂耐药的非小细胞肺癌的研究进展，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

摘要号：CT266

标题：D3S-001, a next generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy in KRAS G12C inhibitor resistant non-small cell lung cancer

D3S-001（新一代 GDP 结合型 KRAS G12C 抑制剂）单药治疗 KRAS G12C 抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）

讲者：Herbert H. Loong 香港中文大学

研究背景

第一代（1G）KRASG12C抑制剂（G12Ci）的耐药机制多种多样，此前数据显示，治疗后会出现多种亚克隆事件的异质性模式。不完全的G12C靶点结合（TE）和G12Ci诱导的G12C扩增促成了对1G G12Ci的耐药机制。作为一种新一代KRAS G12Ci，D3S-001展现出强大的、更快且更完全的TE，从而有效消除活性KRAS突变蛋白。在临床前研究中，D3S-001在对索托拉西布（soto）和阿达格拉西布（ada）耐药的异种移植模型中实现了肿瘤消退。在1期研究中，D3S-001在NSCLC、CRC和PDAC中显示出良好的安全性和早期疗效。在此，我们展示了正在进行的2期试验（NCT05410145）中关于G12Ci耐药的NSCLC患者的结果。

研究方法

具有组织学确诊的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，如果在接受1种既往的KRAS G12Ci治疗后通过影像学或临床证实出现疾病进展（PD），且既往KRAS G12Ci治疗达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）持续≥6个月，则符合纳入标准。在本队列中，D3S-001作为单药治疗，每日一次，每次600mg。主要终点包括安全性、疗效以及通过液体活检检测ctDNA动态变化。

研究结果

截至2025年2月14日，共纳入20例患者。既往G12Ci治疗包括FDA批准的和试验性G12Ci。7例患者接受过soto治疗，1例接受过ada治疗，12例接受过其他试验性G12Ci治疗。在接受既往G12Ci治疗期间，8例（40%）患者达到PR，7例（35%）患者达到SD，5例（25%）患者的最佳疗效未知（BOR）。14例（70%）患者在既往G12Ci治疗后立即出现PD后入组本研究。中位研究随访时间为4.7个月（范围：1.3-12.8个月），9例（45%）患者仍在接受研究治疗。18例（90%）患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中2例（10%）为3级（无≥4级）。6例（30%）患者达到PR。中位缓解持续时间（DOR）为8.2个月。疾病控制率（DCR）为80%，在20例患者中的12例（60%）观察到肿瘤缩小。在20例患者中，14例（70%）在基线时KRAS G12C ctDNA检测呈阳性[bG12C(+)]。值得注意的基线共突变包括继发性KRAS改变（A146V、R68S和三个G12C扩增）、BRAF、EGFR、NTRK1/2/3、TP53等。在14例bG12C(+)患者中，11例实现G12C等位基因突变频率（MAF）减少>90%，其中包括8例完全清除。所有6例影像学缓解者均为bG12C(+)，其中5/6例实现G12C MAF完全清除。值得注意的是，在3例具有KRAS扩增的患者中，2例接受D3S-001治疗后达到PR，1例达到SD。相比之下，那些对D3S-001治疗立即出现PD的患者携带基线基因改变，包括开关II型口袋突变（KRAS R68S）、BRAF V600E、MYC扩增、NTRK2、CDKN2A和PIK3CG。这些发现与临床前观察结果一致，即D3S-001在G12Ci耐药的异种移植模型（包括具有KRAS G12C基因扩增的模型）中有效。

研究结论

这些发现突出了D3S-001克服早期KRAS G12Ci局限性的潜力，并解决了G12Ci耐药NSCLC的未满足需求，为KRASG12C突变癌症患者提供了一种有前景的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

05月05日

韩书菊

清河县中心医院 | 消化内科

D3S-001克服早期KRAS G12Ci局限性的潜力，并解决了G12Ci耐药NSCLC的未满足需求，为KRASG12C突变癌症患者提供了一种有前景的治疗选择。

05月05日

丁胜富

达州市达川区中医医院 | 心胸外科

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05月05日

毛玉英

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