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【2025 AACR】Ⅰ期剂量探索及拓展研究：评估 CR1-02在AML患者中的安全性、耐受性及初步疗效

04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议——第116届美国癌症研究协会（AACR）年会于当地时间4月25日在美国芝加哥盛大启幕。此次盛会将汇聚全球癌症研究领域的专家、学者齐聚一堂，共同探讨全球癌症研究和治疗的最新进展，分享前沿科技成果。日前，官方已公布了部分研究的摘要内容。其中，Stony Brook大学的Jingfang Ju等人报告了CR1-02（5-FU-miR-15a）治疗急性髓系白血病（AML）患者的研究结果（摘要号：CT059 / 4）。【肿瘤资讯】特将该摘要主要内容整理如下，以供大家学习。

标题：A phase I, open-label, multi-center dose-finding and expansion study to investigate the safety, tolerability, and preliminary efficacy of CR1-02 (5-FU-miR-15a) in patients with acute myeloid leukemia

中文标题：一项Ⅰ期、开放标签、多中心的剂量探索及拓展研究，旨在评估 CR1-02（5-氟尿嘧啶 - miR-15a）在急性髓系白血病患者中的安全性、耐受性及初步疗效。

汇报者：Stony Brook大学Jingfang Ju

研究背景

AML是一种在遗传及临床层面具有高度异质性的疾病，多数患者会经历复发且长期生存率有限。既往研究显示，肿瘤抑制性 microRNA 如 miR-15a 在 AML 及其他肿瘤类型中发挥关键作用，主要通过抑制 BCL-2、BMI-1、WEE-1、CHK1、DCLK-1 以及 MCL-1 等致癌靶点 / 通路实现对肿瘤的抑制。在对 miR-15a 修饰时引入具有细胞毒性作用的嘧啶类物质 5- 氟尿嘧啶（5-FU）后，形成的 5-FU-miR-15a（CR1-02）这一 miRNA 在多种肿瘤类型的临床前试验中展现了增强的治疗效果、稳定性以及递送能力。CR1-02（EudraCT 编号：2021-006332-46）是一项 I 期剂量递增研究，旨在评估 CR-001 在复发 / 难治性（R/R）AML 成人患者中的安全性与耐受性。

研究方法

试验采用了“3+3”研究设计，所纳入患者接受的 miR-15a 合成双链模拟物（CR1-02）的剂量水平依次为 7.5 mg、11.25 mg、15 mg 以及 18.75 mg/ 给药，给药频率为每周 1 次，给药途径为静脉注射。所用辅料为符合 GMP 标准的线性聚乙烯亚胺（α- 甲基 - ω- 羟基 - 聚 [( 亚氨基亚乙基 ) 氯化物 ]；聚 [ 亚氨基 (1,2- 乙二基 ) ]；CAS 编号 26913-06-4；PEI）。在固定剂量下，7.5 mg CR1-02 对应 15 mg PEI，其余 CR1-02 剂量水平对应 20 mg PEI。通过使用质谱流式细胞术（CyTOF）对全血白细胞的外周血及骨髓进行生物标志物检测，以对单细胞表面及内部的标记靶点进行定量分析。

研究结果

11 例 AML 患者（平均年龄 70 岁，其中 10 例患者属于 ELN2017 不良风险）接受了 CR1-02 治疗，在 4 个剂量水平下共接受了 58 次给药（1~8 次不等，平均 5 次），治疗过程总体耐受性良好。最常见的不良事件为输注期间出现的寒战，但通过将输注时间延长至 2 小时后，此类事件发生率有所降低。其中 1 例患者（携带 NRAS VAF 48%、ASXL1 41%、TP53 23% 突变）在接受 4 次 CR1-02 治疗后，其体外膜腔内的 AML 病变得以消除，但在接受 8+8 次 CR-001 治疗（8 次研究内剂量及经挪威药品管理局同情使用批准下追加的 8 次剂量）后，该患者骨髓病情进展，并随后参与了另一项研究接受trametinib治疗。在11例患者中，有5例患者在接受 CR1-02 治疗时病情维持在 ELN 定义的稳定状态。单细胞质谱流式细胞术分析表明，在最低剂量水平（7.5 mg）下，CR1-02 对 miR-15a 的已知靶点（如 BMI1、WEE1 和 MCL-1）就已产生了分子作用迹象，与此同时，促凋亡标志物 BAX 在治疗后出现上调。

结论

综上所述，CR1-02 治疗在复发 / 难治性 AML 患者中展现了良好的耐受性，并且通过疾病稳定等生物学活性迹象证实了其潜在疗效。自最低给药剂量（7.5 mg/ 次）起就开始实现对 CR1-02 靶点的下调，并且在 11.25 mg/ 次剂量水平时开始显现出临床疗效信号。未来，有必要进一步开展相关研究，以评估 CR1-02 作为极具前景的基于 microRNA 的癌症治疗药物，无论是单独使用还是与其他治疗药物联合应用的潜力。

参考文献

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10435

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

05月04日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

Ⅰ期剂量探索及拓展研究：评估 CR1-02在AML患者中的安全性、耐受性及初步疗效

05月03日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

05月02日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索