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【中国好声音】林桐榆、洪煌明教授团队牵头中国原研EZH1/2抑制剂HH2853实现R/R PTCL治疗新突破！

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组具有高度侵袭性的恶性淋巴瘤，其治疗选择有限，预后较差，尤其是对于复发或难治性（R/R）患者。近年来，随着JAK/STAT通路抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和免疫治疗等新药的出现，PTCL的治疗选择有所增加，但仍迫切需要更有效的治疗方案。

HH2853是一款国内原研的选择性EZH1/2双重抑制剂，在临床前模型中显示出比FDA批准的EZH2特异性抑制剂他泽司他更强的抗肿瘤活性，并在实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示出良好的安全性和临床疗效。
近日，四川省肿瘤医院林桐榆教授、洪煌明教授团队联合中山大学肿瘤防治中心等国内多家单位在Journal of Hematology & Oncology（IF=29.9）杂志发表了一项HH2853治疗R/R PTCL的Ⅰb期临床研究成果。【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。

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本研究是一项多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，于2022年7月至2023年8月在中国的15个研究中心进行。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，旨在确定HH2853的推荐Ⅱ期剂量（RP2D），并评估其安全性、耐受性和初步疗效。在剂量递增阶段，采用“3 + 3”设计，评估了300 mg、400 mg和600 mg每日两次（BID）的初始口服剂量，以确定剂量限制性毒性（DLT）。在剂量扩展阶段，根据剂量递增阶段的数据，选择一个或两个剂量水平继续评估HH2853的安全性和疗效。患者在28天的治疗周期内接受HH2853治疗，直至出现不可耐受的毒性、研究者或患者主动退出、疾病进展、失访、死亡或研究终止。

患者特征

2022年7月至2023年8月，共有34例R/R PTCL患者入组，包括AITL 15例（44.1%）、PTCL-NOS 11例（32.4%）、ALK阴性ALCL 3例（8.8%）、NKTCL 2例（5.9%）、TFH-NOS 2例（5.9%）和原发性皮肤T细胞淋巴瘤1例（2.9%）。所有患者均接受了至少一疗程HH2853治疗。中位年龄为58岁（范围34~79岁），男性25例（73.5%），21例（61.7%）患者基线时处于疾病晚期。患者既往接受过中位治疗线数为2线（范围1~ 5线），其中31例（91.2%）接受过CHOP或类似方案，13例（38.2%）接受过HDAC抑制剂西达本胺治疗。此外，部分患者既往接受过沙利度胺（17.6%）、JAK抑制剂（2.9%）或维布妥昔单抗（5.9%）治疗。26例（76.5%）患者对最后一次治疗耐药，1例（2.9%）患者接受过自体干细胞移植。

安全性

在300 mg和400 mg剂量组中未观察到DLT，但在600 mg剂量组中，3例患者中有1例（33.3%）出现DLT，因此确定400 mg每日两次为RP2D。所有34例患者均出现治疗相关不良事件（TEAEs），其中52.9%的患者出现≥3级TEAEs。最常见的血液学TEAEs包括贫血（76.5%）、血小板减少（58.8%）、白细胞减少（47.1%）、中性粒细胞减少（44.1%）和淋巴细胞减少（38.2%）。常见的非血液学TEAEs包括腹泻（41.2%）、乳酸脱氢酶升高（38.2%）、高尿酸血症（35.3%）、低钾血症（32.4%）等。报告频率≥10%的3级及以上TEAEs包括血小板减少（23.5%）、中性粒细胞减少（23.5%）、白细胞减少（20.6%）等。
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图1.HH2853治疗R/R PTCL不良反应统计图（上图TEAEs，下图TRAEs）

疗效

截至2024年9月的数据截止时间，中位随访时间为15.7个月。总缓解率（ORR）为67.6%，包括10例（29.4%）完全缓解（CR）和13例（38.2%）部分缓解（PR），2例（5.9%）疾病稳定（SD），25例（73.5%）达到疾病控制（DCR）。各剂量组（300 mg、400 mg和600 mg）的ORR分别为66.7%、68.8%和66.7%。

在数据截止时，8例（23.5%）患者仍在接受HH2853治疗，26例（76.5%）患者已停止治疗。中位至缓解时间（TTR）为2.1个月。此外，23例缓解者中有12例（52.2%）仍在持续缓解中。

值得注意的是，在21例（61.8%）既往接受过新型抗肿瘤药物（包括西达本胺、普拉曲沙、维布妥昔单抗或其他靶向免疫治疗药物）的患者中，HH2853仍显示出显著的疗效，ORR为61.9%，CR率为23.8%，中位PFS为3.7个月。相比之下，在13例（38.3%）仅接受过系统化疗而未接受过新型药物的患者中，HH2853显示出更高的ORR（76.9%），CR率为38.5%，中位PFS显著延长至18.5个月。在15例AITL病理亚型的患者中，治疗效果显著优于其他亚型，ORR为86.7%，CR率为33.3%。

23例缓解者的中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月。对于所有34例患者，中位PFS为6.3个月，中位OS尚未达到。
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图2. HH2853治疗R/R PTCL肿瘤缓解最佳总体反应及分组统计图

药代动力学和药效学

34例R/R PTCL患者在空腹条件下接受了300 mg、400 mg和600 mg每日两次的HH2853多次给药。多次口服给药后，HH2853迅速吸收，中位达峰时间（Tmax）为2.0小时，未观察到明显的剂量依赖性。HH2853的暴露水平（Cmax和AUC）在个体间存在高变异。在300~600 mg的剂量范围内，HH2853的暴露水平（Cmax和AUC）随剂量增加而增加，并显示出一定的吸收饱和趋势。HH2853在稳态时表现出轻度蓄积：Cmax和AUC0-12h的平均蓄积比分别为0.6~2.1和1.2~2.7。

从30例PTCL患者中获取的样本用于评估HH2853的药效学效应。在不同剂量下，外周单核细胞中H3K27me3的抑制作用显著，表明HH2853在PTCL患者中成功靶向EZH1/2。
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图3. HH2853药代动力学和药效学

结论

本研究结果表明，HH2853在R/R PTCL患者中具有良好的安全性和耐受性，并显示出显著的抗肿瘤活性。67.6%的ORR和14.8个月的DOR表明HH2853可能为这一难治性疾病提供新的治疗选择。此外，即使在既往接受过新型抗肿瘤药物治疗的患者中，HH2853仍显示出较高的疗效，提示其可能作为挽救治疗方案。基于这些结果，已启动Ⅱ期研究，以进一步评估HH2853在至少接受过一线联合化疗和至少一种新型药物（如西达本胺、普拉曲沙或维布妥昔单抗）治疗的患者中的疗效和安全性。

参考文献

Hong H, et al;A multicenter, open-label, single-arm, phase Ib clinical trial of HH2853 treatment in patients with relapsed and/or refractory peripheral T-cell lymphoma;Journal of Hematology & Oncology;https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-025-01697-z.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda