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2025 AACR | mKRAS长肽疫苗联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗pMMR/MSS晚期CRC,mOS 24.9个月

04月30日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2025年美国癌症研究协会(AACR)年会于4月25~30日在美国芝加哥隆重召开,全球肿瘤领域多项研究成果揭晓。美国多个中心联合开展的一项首次人体I期临床试验评估了KRAS突变长肽疫苗(mKRAS-VAX)联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗在错配修复正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)转移性结直肠癌(mCRC)患者中的安全性和有效性。研究发现该联合治疗策略不仅耐受性良好,而且在75%的患者中成功诱导了特异性T细胞免疫反应。特别值得注意的是,在此类传统上对免疫治疗反应不佳的患者群体中,中位总生存期(mOS)达到了令人鼓舞的24.9个月,且29%的肝转移患者出现肿瘤缩小,为这一难治性肿瘤患者提供了新治疗方向和希望。

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研究背景

结直肠癌(CRC)是美国癌症死亡的第二大原因。免疫检查点抑制剂(ICI)在约95%的pMMR/MSS mCRC中疗效有限,主要原因是此类肿瘤新抗原表达水平显著较低。将靶向mKRAS(mKRAS是约40% CRC发生的驱动基因)的新抗原疫苗与ICI联合使用可能会提高mKRAS pMMR/MSS mCRC对免疫治疗的敏感性。

研究方法

这是一项首次人体(first-in-human)I期试验(NCT 04117087),研究mKRAS-VAX——一种针对六种最常见KRAS突变(G12D、G13D、G12V、G12C、G12A、G12R)的合成长肽疫苗联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗用于经过多线治疗的pMMR/MSS CRC患者(已经接受过二线或更多化疗方案且疾病进展)。主要入组标准包括肿瘤表达mKRAS-VAX所包含的KRAS突变类型,以及既往接受过5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗。在启动(priming)阶段,患者接受每周一次的mKRAS-VAX(共4次)以及伊匹木单抗(1mg/kg,每6周一次,共2剂)和纳武利尤单抗(3mg/kg,每3周一次,共4剂)。在增强(boost)阶段,患者每8周接受一次mKRAS-VAX和纳武利尤单抗(480mg,每4周一次)治疗,最长持续1年。

主要终点是安全性和mKRAS特异性T细胞反应。次要终点包括总体应答率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

DCR 41.7%,mOS 24.9个月

截至2024年12月13日,共有12例患者接受了治疗。大多数不良事件为1级(61.2%)或2级(29.6%)。免疫相关不良事件(irAE)的发生率为31.6%,其中3例为3级(2例肾上腺功能不全,1例关节痛)。发生了1例4级AE(败血症),与治疗无关。

12例患者中有8例(75%)对其特定的肿瘤KRAS突变产生了特异性T细胞反应,通过连续IFNγ ELISpot检测评估,较基线中位增幅为9倍

有1例(8.3%)患者达到部分缓解(PR)(根据RECIST标准评估),7例伴有肝转移的患者中有2例(29%)出现肿瘤缩小,通常此类患者在pMMR/MSS CRC中被认为对免疫治疗应答不佳。疾病控制率(DCR)为41.7%(5/12)

mPFS为3.7个月,mOS为24.9个月

结论

mKRAS-VAX联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗具有良好的耐受性,并成功诱导了mKRAS特异性T细胞反应。此外,这一治疗策略在化疗难治性mKRAS pMMR/MSS转移性结直肠癌中产生了有意义的临床效果,OS数据令人鼓舞

目前正在进行的血液和肿瘤组织T细胞库的研究将有助于识别预测mKRAS靶向免疫治疗应答的生物标志物。

另一项针对晚期pMMR/MSS结直肠癌和胰腺导管腺癌的Ib期临床试验(NCT06411691)正在进行中,探索mKRAS-VAX与免疫检查点抑制剂balstilimab和botensilimab的联合应用。


参考文献

Hejia Henry Wang, Amanda Huff, Saurav Haldar, et al. Mutant KRAS peptide vaccine combined with ipilimumab/nivolumab in advanced mismatch repair proficient/microsatellite stable (MMRp/MSS) colorectal cancer: Preliminary analysis from a phase I study. 2025 AACR, CT264.

责任编辑:肿瘤资讯-Marie
排版编辑:肿瘤资讯-Marie
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评论
05月01日
张剑
锦州市中心医院 | 其他
好好学习天天向上
04月30日
阚随随
安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科
首次人体I期临床试验评估了KRAS突变长肽疫苗(mKRAS-VAX)联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗在错配修复正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)转移性结直肠癌(mCRC)患者中的安全性和有效性。研究发现该联合治疗策略不仅耐受性良好,而且在75%的患者中成功诱导了特异性T细胞免疫反应。特别值得注意的是,在此类传统上对免疫治疗反应不佳的患者群体中,中位总生存期(mOS)达到了令人鼓舞的24.9个月,且29%的肝转移患者出现肿瘤缩小,为这一难治性肿瘤患者提供了新治疗方向和希望。