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2025 AACR | mKRAS长肽疫苗联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗pMMR/MSS晚期CRC，mOS 24.9个月

04月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月25~30日在美国芝加哥隆重召开，全球肿瘤领域多项研究成果揭晓。美国多个中心联合开展的一项首次人体I期临床试验评估了KRAS突变长肽疫苗（mKRAS-VAX）联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗在错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中的安全性和有效性。研究发现该联合治疗策略不仅耐受性良好，而且在75%的患者中成功诱导了特异性T细胞免疫反应。特别值得注意的是，在此类传统上对免疫治疗反应不佳的患者群体中，中位总生存期（mOS）达到了令人鼓舞的24.9个月，且29%的肝转移患者出现肿瘤缩小，为这一难治性肿瘤患者提供了新治疗方向和希望。

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研究背景

结直肠癌（CRC）是美国癌症死亡的第二大原因。免疫检查点抑制剂（ICI）在约95%的pMMR/MSS mCRC中疗效有限，主要原因是此类肿瘤新抗原表达水平显著较低。将靶向mKRAS（mKRAS是约40% CRC发生的驱动基因）的新抗原疫苗与ICI联合使用可能会提高mKRAS pMMR/MSS mCRC对免疫治疗的敏感性。

研究方法

这是一项首次人体（first-in-human）I期试验（NCT 04117087），研究mKRAS-VAX——一种针对六种最常见KRAS突变（G12D、G13D、G12V、G12C、G12A、G12R）的合成长肽疫苗联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗用于经过多线治疗的pMMR/MSS CRC患者（已经接受过二线或更多化疗方案且疾病进展）。主要入组标准包括肿瘤表达mKRAS-VAX所包含的KRAS突变类型，以及既往接受过5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗。在启动（priming）阶段，患者接受每周一次的mKRAS-VAX（共4次）以及伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次，共2剂）和纳武利尤单抗（3mg/kg，每3周一次，共4剂）。在增强（boost）阶段，患者每8周接受一次mKRAS-VAX和纳武利尤单抗（480mg，每4周一次）治疗，最长持续1年。

主要终点是安全性和mKRAS特异性T细胞反应。次要终点包括总体应答率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

DCR 41.7%，mOS 24.9个月

截至2024年12月13日，共有12例患者接受了治疗。大多数不良事件为1级（61.2%）或2级（29.6%）。免疫相关不良事件（irAE）的发生率为31.6%，其中3例为3级（2例肾上腺功能不全，1例关节痛）。发生了1例4级AE（败血症），与治疗无关。

12例患者中有8例（75%）对其特定的肿瘤KRAS突变产生了特异性T细胞反应，通过连续IFNγ ELISpot检测评估，较基线中位增幅为9倍。

有1例（8.3%）患者达到部分缓解（PR）（根据RECIST标准评估），7例伴有肝转移的患者中有2例（29%）出现肿瘤缩小，通常此类患者在pMMR/MSS CRC中被认为对免疫治疗应答不佳。疾病控制率（DCR）为41.7%（5/12）。

mPFS为3.7个月，mOS为24.9个月。

结论

mKRAS-VAX联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗具有良好的耐受性，并成功诱导了mKRAS特异性T细胞反应。此外，这一治疗策略在化疗难治性mKRAS pMMR/MSS转移性结直肠癌中产生了有意义的临床效果，OS数据令人鼓舞。

目前正在进行的血液和肿瘤组织T细胞库的研究将有助于识别预测mKRAS靶向免疫治疗应答的生物标志物。

另一项针对晚期pMMR/MSS结直肠癌和胰腺导管腺癌的Ib期临床试验（NCT06411691）正在进行中，探索mKRAS-VAX与免疫检查点抑制剂balstilimab和botensilimab的联合应用。

参考文献

Hejia Henry Wang, Amanda Huff, Saurav Haldar, et al. Mutant KRAS peptide vaccine combined with ipilimumab/nivolumab in advanced mismatch repair proficient/microsatellite stable (MMRp/MSS) colorectal cancer: Preliminary analysis from a phase I study. 2025 AACR, CT264.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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首次人体I期临床试验评估了KRAS突变长肽疫苗（mKRAS-VAX）联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗在错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中的安全性和有效性。研究发现该联合治疗策略不仅耐受性良好，而且在75%的患者中成功诱导了特异性T细胞免疫反应。特别值得注意的是，在此类传统上对免疫治疗反应不佳的患者群体中，中位总生存期（mOS）达到了令人鼓舞的24.9个月，且29%的肝转移患者出现肿瘤缩小，为这一难治性肿瘤患者提供了新治疗方向和希望。