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2025 AACR | 首次人体试验:CRISPR编辑肿瘤浸润淋巴细胞联合CISH抑制在转移性结直肠癌治疗中取得突破性完全缓解

04月30日
编译:肿瘤资讯
来源:AACR官网

2025年美国癌症研究协会(AACR)年会于4月25日至30日在美国芝加哥隆重召开,会上公布了众多肿瘤领域的前沿研究成果。其中,一项备受瞩目的首次人体I期临床试验探讨了利用CRISPR技术编辑肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)以抑制细胞内免疫检查点CISH在转移性结直肠癌(mCRC)患者中的应用。该研究通过精准基因编辑,在T细胞中以高效率(>90%)实现了CISH的敲除,并在1例
高微卫星不稳定性(MSI-H)mCRC患者身上观察到持久的完全缓解(CR)
,为免疫治疗反应不佳的mCRC患者群体带来了新的治疗选择和希望。

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背景

鉴于年轻成人结直肠癌发病率急剧上升,对于转移性疾病而言,有效的治疗选择仍然有限。尽管T细胞疗法在治疗高抗原性癌症(如黑色素瘤和肺癌)方面取得了成功,但在常见的上皮性恶性肿瘤(包括mCRC)中尚未显示出一致且持久的肿瘤消退。CISH(含SH2结构域的细胞因子诱导蛋白)是一种新的细胞内检查点靶点,其通过PD-L1配体独立机制增强抗癌活性。由于CISH目前无法通过抗体或小分子药物手段进行干预,本研究采用CRISPR技术精准抑制TILs中的CISH。本次首次报告了NCT04426669临床试验中12名转移性胃肠道癌症患者(包括1名对免疫疗法耐药的年轻成人mCRC患者获得临床CR)接受CISH编辑TILs治疗的安全性和抗肿瘤活性。

方法

通过手术切除肿瘤以收获TILs,随后进行快速扩增方案和CRISPR/Cas9敲除(KO)CISH。然后扩增CISH KO、新抗原反应性TILs,并在非清髓性淋巴细胞耗竭(LD)化疗(环磷酰胺和氟达拉滨)后进行输注,随后给予大剂量IL-2。为建立CR的机制归因,我们使用iR-RepSeq+对TCR免疫库进行系列分析。

结果

CRISPR编辑在T细胞中以高效率(>90%)实现了CISH的敲除,且未检测到脱靶编辑。所有五个剂量水平(范围:1.91e8至9.93e10细胞)均安全地给予患者,未观察到归因于CISH-KO TIL产品的剂量限制性毒性。不良事件与LD化疗、IL-2或疾病进展的已知风险一致。在一例对PD-1/CTLA-4联合疗法耐药的MSI-H mCRC患者中,实现了持续的CR(>21个月)。

结论

本研究首次报告了通过基因修饰T细胞疗法靶向CISH检查点的结果,在mCRC患者中观察到完全缓解。通过NGS检测发现,在CR患者中,持续超过一年的四个克隆型与总输注TIL群体相比,CISH表达显著降低或未检测到。鉴于这些发现,我们正在进行通过基因和细胞疗法以及下一代小分子药物手段进一步研究CISH检查点抑制的工作。

责任编辑:肿瘤资讯-Skye
排版编辑:肿瘤资讯-Skye


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评论
05月03日
赵学红
临汾市中心医院 | 肿瘤科
通过基因修饰T细胞疗法靶向CISH检查点的结果,在mCRC患者中观察到完全缓解。
05月03日
马利平
漯河市第六人民医院 | 肿瘤科
我们正在进行通过基因和细胞疗法以及下一代小分子药物手段进一步研究CISH检查点抑制的工作
05月02日
张剑
锦州市中心医院 | 其他
好好学习天天向上