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寻根溯源 | 肝移植后MDS-AML转化之谜：一例NRAS突变病例的启示

04月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着肝移植受者寿命的延长以及随之而来的免疫抑制导致肿瘤监测能力下降，肝移植受者继发恶性肿瘤的情况越来越常见。骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）在肝移植后发生是一种罕见现象，通常认为移植后使用的免疫抑制药物增加了恶性肿瘤发生的风险。与实体器官移植后更常见的皮肤癌和移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）相比，实体器官移植后发生髓系肿瘤相对较少，且髓系肿瘤在心脏和肺移植受者中更为常见，而肝移植受者中较少见。近期，IJCRI Oncology杂志报道了一例33岁男性在2021年接受肝移植后发生MDS并迅速转化为AML的独特病例，旨在描述这些罕见但越来越常见的肝移植并发症的临床表现和病程，同时该病例也是迄今为止文献中报道的第三例肝移植患者MDS转化为AML的病例。

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病例介绍：从肝移植到罕见白血病

患者为33岁男性，既往有Diallinas-Amalric综合征、甲状腺功能减退和原发性高血压病史。2021年4月因严重酒精性肝炎接受原位肝移植（OLT）。术后出现多种并发症，包括肾功能衰竭需血液透析、呼吸衰竭需插管、腹腔脓肿需引流等，住院时间长达7个月。术后免疫抑制方案为他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松，后因反复感染停用霉酚酸酯和泼尼松。

2022年9月，患者出现白细胞减少和中性粒细胞减少，外周血流式细胞术检测显示髓系原始细胞轻度增加（3.5%），骨髓穿刺显示原始细胞占9%，但形态学未达到MDS诊断标准。2022年11月，患者因腹痛、发热再次入院，白细胞计数升至48,900/μL，外周血原始细胞占13%。骨髓活检符合MDS伴原始细胞增多-2型（MDS-EB-2），二代测序发现NRAS基因突变（c.181C>A）。2023年1月，患者病情进展为原始细胞占18%，诊断为难治性贫血伴原始细胞增多转化型/急性髓系白血病（RAEB-T/AML）。

治疗经过：与时间赛跑的治疗之路

随后，患者被转诊进行异基因干细胞移植，但由于多种合并症，被判定为不适合移植。2023 年1月全血细胞计数显示白细胞计数为23,000/µL，原始细胞占15%，血红蛋白7.2 g/dL，血小板268,000/µL。患者血液的流式细胞术显示，CD45弱阳性原始细胞门中髓母细胞占18%，共表达CD34、CD117、HLA - DR、CD38、弱表达CD123、CD13、CD33、髓过氧化物酶（MPO），一小部分表达末端脱氧核苷酸转移酶（TdT），不表达任何T细胞或B细胞谱系标记。这一结果符合转化中的RAEB-T/AML。建议患者接受柔红霉素和阿糖胞苷诱导化疗，但由于患者出现感染性休克，需要血管活性药物支持，推测与盆腔积液有关，化疗方案改为地西他滨和维奈托克。

患者接受了5天地西他滨治疗，由于败血症，维奈托克间断停药，未耐受全剂量，一个周期内仅服用24天。患者对该方案无反应，大约一个月后，外周血原始细胞比例达到45~59%。2023年3月诱导化疗后的重复骨髓活检显示，在多系发育异常的背景下原始细胞增多，骨髓细胞增生活跃，CD34阳性髓母细胞约占骨髓细胞的25~30%。T细胞存在，CD4与CD8的比值为0.27~1，泛T细胞抗原无明显丢失或下调。患者开始接受另一个周期的地西他滨和维奈托克治疗。不幸的是，患者仍无反应，此后因败血症和急性低氧性呼吸衰竭两次入住重症监护病房，最终于2023年6月去世。
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图1. 骨髓穿刺涂片（A：Wright-Giemsa，200×; B：Wright-Giemsa，400×）显示多系发育不良背景下的原始细胞增加，包括核叶分离的巨核细胞、左移红细胞前体细胞伴胞质起泡和巨幼细胞变化，以及左移粒细胞伴偶尔的低颗粒形式和嗜酸性粒细胞增加。骨髓芯活检（C：H&E，200×）显示，随着年龄的增长，骨髓总体细胞过多，伴三系造血，小簇中原始细胞数量增加。 CD 34免疫染色（D：200×）突出显示这些原始细胞簇，估计涉及约25-30%的骨髓细胞

寻根溯源：揭开罕见病变的神秘面纱

肝移植后髓系肿瘤发生的罕见性：与接受其他器官移植（如心脏或肺移植）的患者相比，肝移植后患者发生髓系肿瘤相对较少。然而，近年来随着肝移植患者生存期的延长，肝移植后发生AML的情况逐渐受到关注。本例患者在肝移植后短时间内即发生了MDS并迅速转化为AML，这在肝移植患者中较为罕见，目前文献中仅有两例类似报道。

慢性免疫抑制在移植后状态中的影响：肝移植受者因更有效的免疫抑制治疗而活得更久，但同时免疫抑制也增加了移植后恶性肿瘤发生的风险。本例患者肝移植后主要使用他克莫司进行免疫抑制治疗，这可能在其髓系肿瘤的发生中起到了一定作用。未来需要进一步研究以确定在实体器官移植受者中预防移植后恶性肿瘤发生的最佳免疫抑制方案，或许可以通过测量免疫抑制药物水平和免疫功能检测来评估患者的“净免疫抑制状态”，从而相应地调整免疫抑制治疗。

实体器官移植后急性髓系白血病的治疗挑战：根据文献回顾，实体器官移植后AML患者往往预后较差，中位生存期较短，即使接受了异基因或自体造血干细胞移植后化疗，治疗效果仍不理想。本例患者因多种合并症不适合进行异基因干细胞移植，最终在确诊AML后约五个月去世，尽管接受了两周期的地西他滨和维奈克拉治疗，但未能获得缓解。目前对于实体器官移植后AML的最佳治疗方案尚无定论，且由于该病的异质性， “一刀切” 的治疗方案并不适用于这一患者群体。

肝移植后髓系肿瘤的多样性表现及其对治疗的可能影响：本例患者右侧腋窝淋巴结活检显示有成熟三系造血，与髓外造血一致，这种在MDS者髓系肿瘤的商业检测面板显示NRAS基因存在一个具有强临床意义的变异（c.181C>A），目前针对RAS通路的药物阻断正在作为RAS驱动AML的可能治疗选择进行积极研究，但尚未商业化应用。有研究表明NRAS突变在化疗期间消失，提示突变与疾病状态之间存在关联，但也有研究显示NRAS突变的急性髓系白血病患者与无该突变的患者在生存和缓解方面无显著差异。因此，未来需要进一步研究以确定预防实体器官移植受者发生移植后恶性肿瘤的最佳免疫抑制方案以及为该患者群体提供最佳缓解机会的治疗方案。

总结

随着肝移植受者因更有效的免疫抑制治疗和更好的供体-受体匹配技术而活得更久，肝移植后髓系肿瘤的发生越来越常见。本例患者在肝移植后发生MDS并迅速转化为AML，其病情进展迅速且预后极差，最终在确诊MDS后约六个月、AML后约五个月去世。患者肝移植后主要使用他克莫司进行免疫抑制治疗，这可能促使其髓系肿瘤的发生，未来需要进一步研究以确定预防肝移植后恶性肿瘤发生的最佳免疫抑制方案。此外，本例患者髓系肿瘤存在NRAS基因变异且出现了罕见的髓外造血表现，这些特点可能与其疾病的侵袭性有关，但目前尚无足够证据明确其具体意义，未来需进一步研究肝移植后髓系肿瘤，以便为受累患者提供更具针对性的治疗方案。由于该病表现多样，目前尚无法采用“一刀切”的治疗方案，临床医生在面对肝移植后髓系肿瘤患者时应谨慎行事并保持开放的心态。

考一考你：

关于肝移植后发生骨髓增生异常综合征（MDS）转化为急性髓系白血病（AML）这一病例，以下说法错误的是（）

A. 肝移植后髓系肿瘤相对心脏、肺移植后更罕见，且从移植到发生AML的时间往往比肾移植患者长
B. 该患者出现的髓外造血在MDS中极少见，且NRAS基因突变对其预后的影响尚不明确
C. 目前预防实体器官移植后恶性肿瘤的最佳免疫抑制方案尚未确定，可考虑通过评估“净免疫抑制状态”调整方案
D. 实体器官移植后AML患者预后差，即便接受异基因或自体造血干细胞移植化疗，效果也不理想

上一期《【寻根溯源】骨髓衰竭背后的罕见病因——一例由再生障碍性贫血伴浆液性脂肪萎缩引发的病例解析》的答案为B

参考文献

Upadhyay R, Shah M, Serei V, et al. A case of myelodysplastic syndrome with extramedullary hematopoiesis followed by rapid transformation into NRAS-mutated acute myeloid leukemia in an orthotopic liver transplant recipient[J].

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda

04月27日

赵学红

临汾市中心医院 | 肿瘤科

可以通过测量免疫抑制药物水平和免疫功能检测来评估患者的“净免疫抑制状态”，从而相应地调整免疫抑制治疗

04月27日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

髓系肿瘤在心脏和肺移植受者中更为常见，而肝移植受者中较少见

04月27日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

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