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李文瑜教授：泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性

04月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤亚型，占中枢神经系统肿瘤的4%左右。尽管高剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的化疗显著改善了PCNSL患者的预后，但仍有约三分之一的患者对MTX耐药，一半的缓解者最终会经历肿瘤复发。目前，对于难治/复发（R/R）PCNSL尚无理想的治疗方案。B细胞受体介导的信号在B细胞肿瘤的发展中起着关键作用。新一代高选择性和不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中显示出良好的血脑屏障穿透能力，可能成为PCNSL的治疗选择。基于泽布替尼和阿糖胞苷的潜在协同作用，Acta Haematologica杂志发表了一项前瞻性Ⅱ期研究，评估了泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中的疗效和安全性。本文特邀广东省人民医院肿瘤医院李文瑜教授对该项研究进行深入解析与点评，详情如下。

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研究方法

本研究为单中心、单臂、Ⅱ期研究，纳入的是年龄在18至75岁之间的R/R PCNSL患者。患者接受阿糖胞苷3.0 g/m²静脉注射，每天一次，连续2天，以及泽布替尼 160 mg口服，每天两次，每周期21天，最多6个周期。主要终点为总缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）、未确认的完全缓解（CRu）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果

2021年3月至2022年10月，共有63例R/R PCNSL患者就诊，最终34例患者纳入研究。中位年龄为62岁，男女各占一半。79.4%的患者ECOG评分状态（PS）为3或4。70.6%的患者为难治性疾病，29.4%为复发性疾病。79.4%的患者存在多发病灶，85.3%的患者肿瘤累及深部结构，23.5%的患者脑脊液中存在淋巴瘤细胞。

疗效

中位随访时间为19个月，研究达到主要终点，ORR为64.7%（95% CI, 47.9–78.5%），其中CR或CRu率为47.1%，PR率为17.6%。不同亚组间ORR无显著差异。中位PFS为4.5个月（95% CI, 1.5–9.4），中位OS为18个月（95% CI, 9.5至无法估计）。中位DOR为9个月（95% CI, 3.2至无法估计）。

安全性

治疗相关不良事件（TEAEs）中，最常见的为血液学TEAEs，包括血小板减少（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少（23.5%）。16例（47.1%）患者出现3/4级血小板减少，所有患者均需暂停泽布替尼治疗，但大多数患者血小板计数恢复而无需血小板输注。常见非血液学TEAEs包括肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）、皮疹（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。未发生治疗相关死亡，无患者因TEAEs退出研究。

结论

泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。该联合方案的ORR为64.7%，中位PFS为4.5个月，中位OS为18个月。尽管大多数患者出现3/4级血小板减少，但大多数患者能够快速恢复，且无需血小板输注，表明该联合方案是可耐受的。

专家点评

李文瑜教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。
开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇

本研究中，泽布替尼联合阿糖胞苷的ORR为64.7%，与既往报道的其他治疗方案相比具有一定的优势。例如，伊布替尼单药治疗R/R PCNSL的ORR为52%至59%，中位PFS为4.8个月。Tirabrutinib单药治疗的ORR为63.6%，中位PFS为2.9个月。奥布替尼联合来那度胺、利妥昔单抗、高剂量MTX和替莫唑胺治疗R/R PCNSL的ORR为86.7%，但样本量较小。本研究中，泽布替尼联合阿糖胞苷方案在疗效上与这些方案相比具有一定的竞争力，尤其是在中位PFS方面。

从安全性角度来看，泽布替尼联合阿糖胞苷方案的耐受性较好。尽管3/4级血小板减少的发生率较高，但大多数患者能够快速恢复，且无需血小板输注。这表明该联合方案在老年患者或体能状态较差的患者中可能具有一定的应用价值。此外，该方案的给药相对简单，对于体弱的患者来说可能更容易耐受。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，大多数纳入的患者仅接受过一线治疗，因此尚不清楚该结果是否可以推广到之前接受过放疗和ASCT作为挽救治疗的患者。其次，样本量有限，需要更大样本量的研究来进一步确认联合治疗的疗效。此外，由于样本量较小，可能低估了年龄、ECOG PS、病变数量和位置、LDH和既往治疗等临床特征的预后影响。最后，本研究为单臂研究，无法确认阿糖胞苷和泽布替尼的协同效应，也无法确定该联合方案是否优于其他BTK抑制剂或免疫调节剂。

综上所述，泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。未来需要进行更大样本量的研究，并增加对照组，以进一步评估该联合方案的疗效和安全性。此外，对于对该联合方案有反应的患者，可以考虑增加泽布替尼维持治疗或采用基于塞替派的ASCT方案。

参考文献

Lin Z, Ma J, Ma Y, et al. Zanubrutinib plus cytarabine in patients with refractory/relapsed primary central nervous system lymphoma[J]. Acta Haematologica, 2024, 147(5): 555-563.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿

04月25日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

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