转移性结直肠癌（mCRC）是全球主要的健康威胁，尤其对于占多数的微卫星稳定（MSS）型患者，在接受标准化疗和靶向治疗失败后，有效的后续治疗选择极为有限，预后不佳。尽管免疫检查点抑制剂在MSI-H型mCRC中取得成功，但在MSS型中效果甚微。鉴于临床前研究提示抗血管生成药物与免疫疗法联用可能通过调节肿瘤微环境产生协同抗癌作用，本项II期临床试验旨在探索瑞戈非尼联合PD-1抑制剂信迪利单抗用于经多线治疗失败的MSS mCRC患者的疗效与安全性，以期为这一难治性患者群体提供新的治疗希望
结直肠癌（CRC）是全球常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。转移性结直肠癌（mCRC）患者预后较差，5年生存率低。虽然标准化疗联合靶向药物（抗VEGF或抗EGFR）是一线治疗的基础，但对于二线治疗后疾病进展的患者，特别是占大多数的微卫星稳定（MSS）或错配修复功能正常（pMMR）的mCRC患者，治疗选择有限且效果不佳。免疫检查点抑制剂（ICI）在微卫星不稳定性高（MSI-H）的mCRC中效果显著，但在MSS mCRC中疗效有限。然而，临床前和早期临床研究提示，抗血管生成药物（如瑞戈非尼）与ICI（如信迪利单抗）联合可能通过调节肿瘤微环境产生协同抗肿瘤效应，为改善MSS mCRC患者的治疗效果提供了新的探索方向，但现有研究结果不一，需要进一步验证。
研究设计
该研究是一项在中国天津医科大学肿瘤研究所和医院进行的单臂、开放标签、单中心II期临床试验。研究纳入了103名经标准治疗（至少二线）后疾病进展、经确认不可手术切除的复发性或转移性MSS CRC成人患者。患者接受口服瑞戈非尼（80mg/日，用药3周，停药1周）联合静脉注射信迪利单抗（200mg，每3周一次）治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或研究者/患者决定终止。主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。研究还对部分患者的肿瘤组织样本进行了生物标志物分析，包括转录组测序和多重免疫组化染色。
研究结果
· 患者特征与生存期：
共纳入103名患者，中位年龄57岁，多数为男性（59.2%）和左半结肠癌（84.5%）。51.5%的患者为RAS/RAF野生型。中位随访19.9个月后，中位总生存期（mOS）为14.1个月（95% CI: 10.5~17.7），6个月OS率为85.4%。RAS/RAF野生型患者的mOS显著优于突变型患者（23.3个月 vs 12.1个月，P<0.001）。无肝转移患者的mOS也显著优于有肝转移者（19.2个月 vs 12.4个月，P=0.011）（图1）。
· 疗效反应：
中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月（95% CI: 3.4–4.8）。根据RECIST 1.1标准评估，ORR为21.4%（95% CI: 13.3~29.4%），包括1例完全缓解（CR）和21例部分缓解（PR）。DCR为63.1%（95% CI: 53.6~72.6%）。达到客观缓解的患者中位DoR为13.0个月（95% CI: 2.5~23.5）。
· 安全性：
联合治疗总体耐受性良好。96.1%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），但仅8.7%为3级TRAE，未发生4-5级TRAE或与治疗相关的死亡。最常见的TRAE（发生率>10%）包括乏力、手足综合征、胃肠道症状、黏膜炎、皮疹、高血压和食欲减退。最常见的3级TRAE为手足综合征（2.9%）和皮疹（2.9%）。
· 生物标志物分析：
转录组测序对比治疗敏感组与抵抗组，发现差异表达基因显著富集于代谢通路（如脂质、碳水化合物、氨基酸代谢）。多重免疫组化分析显示，治疗敏感组肿瘤组织中CD8+ T细胞的密度显著更高，且CD8+ T细胞与肿瘤细胞（CK+）的距离显著更近。这些结果提示肿瘤代谢状态和CD8+ T细胞的浸润及空间分布可能与治疗反应相关（图2）。
讨论
这项II期临床试验结果表明，瑞戈非尼联合信迪利单抗作为MSS mCRC患者的挽救治疗方案，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。其客观缓解率（21.4%）和中位总生存期（14.1个月）相较于既往瑞戈非尼单药的历史数据有所改善。特别值得注意的是，该联合方案在RAS/RAF野生型患者中观察到了显著延长的生存获益（mOS达23.3个月）。生物标志物分析初步揭示，治疗反应可能与肿瘤的特定代谢基因表达谱以及免疫微环境中CD8+ T细胞的丰度和空间分布有关。虽然本研究为单臂设计，存在一定局限性，但其结果提示瑞戈非尼联合信迪利单抗有望成为经多线治疗失败的MSS mCRC患者，特别是RAS/RAF野生型患者的一种潜在治疗选择，值得在更大规模的随机对照试验中进一步验证。
Liu, R., Ji, Z., Wang, X. et al. Regorafenib plus sintilimab as a salvage treatment for microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a single-arm, open-label, phase II clinical trial. Nat Commun 16, 1481 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56748-3
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