首页 > 文章详情

王懿娜教授：聚焦药物相关性颌骨坏死防治，深度探讨骨保护药物的安全管理

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是骨转移最常见的实体瘤类型，约2/3患者在肺癌诊断时已发生骨转移，即同时骨转移（SBM）^[1]。骨转移不仅导致病理性骨折和脊髓压迫等骨相关事件，严重影响患者生活质量，还会显著缩短患者生存期。骨保护药物在肺癌骨转移治疗中发挥着重要作用，但其不良反应尤其是药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的管理策略备受关注。为此，【肿瘤资讯】特邀浙江大学附属第一医院王懿娜教授深入解析肺癌骨转移的精准诊疗策略，聚焦MRONJ的防治管理，为临床实践提供专业指导。

王懿娜

医学博士硕士生导师

浙江大学附属第一医院
肿瘤内科主任医师
美国罗马琳达大学医学中心访问学者
意大利佛罗伦萨卫生署医院访问学者
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向与细胞治疗分会委员
浙江省数理医学学会肿瘤诊疗一体化专委会委员
专业方向：肺癌、食管癌、胸腺癌等胸部肿瘤诊治
学术成果：主持及主参国自然4项，主持省级课题2项；发表SCI论文10余篇; 承担多项临床试验

高发难控，肺癌骨转移显著影响患者生存与生活质量

肺癌骨转移的流行病学特征表现为高发生率和早期出现。临床数据显示，30%-40%的肺癌患者在疾病进程中会发生骨转移，其中约2/3的患者在初诊时即已存在骨转移病灶^[2]。肺癌骨转移多以溶骨性为主，导致骨质强度下降，病理性骨折风险增加，尤其在负重骨如髋骨和脊柱区域更为常见。

骨相关事件（SREs）主要包括病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗需求和高钙血症等。研究发现，一旦发生SREs，患者的中位生存期（OS）约为11.5个月，5年总体生存率仅为8%^[3]。此外，SREs还会导致反复住院、疼痛控制不佳和生活质量下降，给患者及医疗系统带来巨大负担。

RANKL通路阻断，地舒单抗在肺癌骨转移治疗中的优势证据与安全管理

肺癌骨转移的核心病理机制是肿瘤细胞与骨微环境之间形成的“恶性循环”。在这一过程中，RANKL作为破骨细胞分化和活化的关键调节因子，发挥着枢纽作用。在骨转移微环境中，肺癌细胞可刺激成骨细胞过度表达RANKL，过度活化的RANKL-RANK信号导致破骨细胞活性增强，骨吸收加速，释放骨基质中储存的生长因子，这些因子又促进肿瘤细胞增殖，形成自我增强的恶性循环^[4]。

地舒单抗是一种完全人源化的IgG2单克隆抗体，通过特异性结合RANKL，阻断其与RANK受体的相互作用，从而抑制破骨细胞功能^[5]。地舒单抗具有三个药理学优势：作用机制高度特异；不在骨骼中长期蓄积，呈可逆性药效；不经肾脏代谢，安全性强。

244研究是评价地舒单抗与唑来膦酸对比效果的关键性Ⅲ期临床试验，纳入1597例晚期实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤患者。结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延长实体瘤患者首次出现SREs的时间达6个月（图1）。

图片1.jpg

图1. 244研究首次SRE时间 Kaplan-Meier 分析

在肺癌亚组分析中，地舒单抗相较于唑来膦酸显著延长患者OS 1.2个月，死亡风险降低近20%（HR=0.8）（图2）；对于NSCLC患者，地舒单抗组中位OS也显著优于唑来膦酸组（9.5个月 vs. 8.0个月，HR=0.78）。

图片2.jpg

图2. 244研究肺癌亚组Kaplan-Meier 生存分析

随后，2024年世界肺癌大会（ELCC）报道的一项中国单中心回顾性研究显示，PD-1单抗联合地舒单抗作为一线治疗，骨转移NSCLC患者中位OS为21.5个月，接受≥6剂地舒单抗治疗的患者生存获益更为显著，中位OS达到23.3个月（图3）^[6]。

图片3.jpg

图3. 骨转移NSCLC患者经PD-1单抗联合地舒单抗一线治疗OS

随着地舒单抗在临床中的广泛应用和良好疗效，其安全性管理也日益受到重视，特别是药物相关性颌骨坏死等潜在严重不良反应的防治策略需要临床医师充分了解并妥善应对。

药物相关性颌骨坏死是骨保护药物治疗中最受关注的不良反应。MRONJ定义为患者目前或既往接受过抗骨吸收药物或抗血管生成药物治疗，颌面部存在暴露的颌骨或可通过口内/外瘘探及骨面持续8周以上，且无颌骨放射治疗史或颌骨转移性肿瘤疾病^[7]。

MRONJ的分期诊断与多学科规范化管理策略

当前，MRONJ的发病机制尚未完全阐明，可能涉及骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染和免疫调节紊乱等多种机制的协同作用。颌骨的独特解剖和生理特点（骨更新速率高、直接暴露于充满微生物的口腔环境）可能解释了MRONJ主要发生在颌骨。既往临床研究显示，地舒单抗引起的颌骨坏死发生率与唑来膦酸相当，分别为1.9%和1.2%^[8]。

MRONJ分为0-Ⅲ期：0期为无明显骨坏死临床表现，但存在非特异性症状及影像学异常；Ⅰ期为有骨暴露或骨坏死，无临床症状；Ⅱ期为骨暴露或骨坏死，伴疼痛、红肿、化脓；Ⅲ期为骨暴露或骨坏死，伴疼痛感染，同时出现病理性骨折、口外瘘道或病灶超出牙槽骨范围。

预防MRONJ的关键在于治疗前风险评估和治疗中的积极防控。在启动骨保护药物治疗前，应对患者进行详细的口腔健康状况评估。对于高危患者，应在骨保护药物治疗前完成必要的口腔治疗，并等待创面愈合（至少4-6周）后再开始骨保护药物治疗。治疗期间的预防措施包括定期口腔检查、维持良好的口腔卫生、避免不必要的侵入性牙科手术。

对于已经发生MRONJ的患者，治疗策略应基于分期采取个体化方案。0期患者以全身系统治疗为主；Ⅰ期患者可使用抗菌含漱液进行口腔冲洗；Ⅱ期患者需要抗菌含漱液、全身抗生素治疗，控制疼痛，并去除游离死骨；Ⅲ期患者除上述措施外，可能需要更积极的手术干预。《天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识》分析显示，83.63%的MRONJ患者经规范治疗可治愈，这表明大多数患者预后良好^[9]。

MRONJ的有效管理依赖于多学科协作诊疗模式。肿瘤科医师负责评估骨保护药物治疗的必要性；口腔科医师负责患者的口腔评估、预防性处理和MRONJ的治疗；影像科、病理科和感染科等共同参与诊断和治疗决策。对已发生MRONJ的患者，多学科讨论尤为重要，共同评估原发肿瘤控制状况、患者全身状况和MRONJ分期，协作制定和实施治疗方案。

规范管理，地舒单抗提升我国肺癌骨转移综合诊疗水平

肺癌骨转移诊疗领域正在快速发展，新技术和新策略不断涌现。液体活检技术如循环肿瘤DNA分析有望实现骨转移的早期诊断和动态监测；人工智能辅助诊断技术在影像学分析中展现出提高准确性的潜力。在治疗策略方面，骨保护药物与免疫治疗、靶向治疗的联合应用是当前热点，有望通过协同作用提高治疗效果。

安全性监测体系的建立是未来骨保护药物长期管理的重要方向。随着肺癌患者生存期延长，构建规范化监测流程，包括骨密度检测、骨转换标志物评估、口腔健康检查和电解质监测等，将有助于早期识别风险并及时干预。特别是针对MRONJ的预防，未来可能发展出基于临床特征、影像学表现和分子标志物的精准风险预测模型。

结语

肺癌骨转移治疗是一个需要平衡疗效与安全性的临床领域。地舒单抗在预防SREs、改善生活质量甚至延长生存方面具有确切价值。虽然MRONJ等不良反应需要关注，但通过规范化预防措施、多学科协作和个体化治疗策略，可将风险降至最低。临床医师应全面了解骨保护药物的作用机制、疗效特点及不良反应，为肺癌骨转移患者提供基于证据的、个体化的、全程化的优质医疗服务，最终实现延长生存与提高生活质量的双重目标。

参考文献

1. ZHI Xiuyi, WANG Jie, LIU Lunxu, ZHAO Jun, Lung Cancer Medical Education Committee of Chinese Medicine Education Association, Youth Expert Committee on Lung Cancer of Beijing Medical Award Foundation, Lung Cancer Professional Committee of China Geriatric Health Association. 31(5): p. 643-654.
2. D'Antonio, C., et al., Bone and brain metastasis in lung cancer: recent advances in therapeutic strategies. Ther Adv Med Oncol, 2014. 6(3): p. 101-14.
3. Guo, X., et al., Synchronous bone metastasis in lung cancer: retrospective study of a single center of 15,716 patients from Tianjin, China. BMC Cancer, 2021. 21(1): p. 613.
4. Li, B., et al., Roles of the RANKL-RANK Axis in Immunity-Implications for Pathogenesis and Treatment of Bone Metastasis. Front Immunol, 2022. 13: p. 824117.
5. Dougall, W.C., I. Holen, and E. González Suárez, Targeting RANKL in metastasis. Bonekey Rep, 2014. 3: p. 519.
6. Zhou, J., et al., EP.11A.03 Anti-PD-1 Therapy Plus Denosumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Bone Metastases: A Single-Centre, Retrospective Study in China. Journal of Thoracic Oncology, 2024. 19(10, Supplement): p. S596.
7. Ruan, H.J., et al., Chinese expert consensus on the diagnosis and clinical management of medication-related osteonecrosis of the jaw. J Bone Oncol, 2024. 49: p. 100650.
8. Stopeck, A.T., et al., Safety of long-term denosumab therapy: results from the open label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer. Supportive Care in Cancer, 2016. 24(1): p. 447-455.
9. 天津市口腔医学会口腔颌面外科专业委员会, 天., 天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识. 天津医药, 2023.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

05月04日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

深度探讨骨保护药物的安全管理

05月01日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

地舒单抗是一种完全人源化的IgG2单克隆抗体，通过特异性结合RANKL，阻断其与RANK受体的相互作用，从而抑制破骨细胞功能[5]。地舒单抗具有三个药理学优势：作用机制高度特异；不在骨骼中长期蓄积，呈可逆性药效；不经肾脏代谢，安全性强。

05月01日

桂兰兰

南通市海门区人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上