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新药时代下，弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗序列探讨与未来展望

04月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性较强的疾病，基于细胞起源（COO）分类可将其分为生发中心B细胞样DLBCL（GCB DLBCL）和活化B细胞样DLBCL（ABC DLBCL）等亚型。尽管约三分之二的DLBCL患者可通过一线治疗获得治愈，但仍有三分之一的患者表现为原发耐药或难治（R/R DLBCL），预后较差。

近年来，随着对DLBCL分子特征的深入了解，越来越多的新型药物和治疗方案不断涌现，如单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞衔接器（BITE）和CD19靶向的CAR-T细胞疗法等，极大地丰富了DLBCL的治疗手段，但也使得治疗决策变得更加复杂。近期，Br J Haematol杂志发表了一项关于DLBCL治疗序列的最新研究，探讨了在新药时代下如何优化患者的治疗方案。【肿瘤资讯】现将该研究结果整理如下，以飨读者。

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本研究通过综合分析多项临床试验和真实世界研究的数据，对DLBCL患者在一线、二线、三线及后续治疗中的不同治疗方案及其疗效进行了系统回顾和比较。研究涵盖了从传统化疗方案到新型药物应用的广泛治疗策略，包括Pola-R-CHP方案、CAR-T细胞疗法、BITEs以及新型ADC等。通过评估不同治疗方案在不同治疗线中的无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率、完全缓解（CR）率等关键指标，探讨了在不同临床情境下最优的治疗序列选择。

一线治疗

在DLBCL一线治疗中，Pola-R-CHP方案相较于传统R-CHOP方案显示出显著的PFS优势。POLARIX试验表明，Pola-R-CHP治疗组患者的2年PFS率为76.7%，而R-CHOP组为70.2%。此外，Pola-R-CHP组患者后续治疗需求减少，且安全性与R-CHOP相当。基于这些结果，Pola-R-CHP已获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于DLBCL的一线治疗。对于IPI评分为0-2的患者，4~6疗程的R-CHOP仍为标准治疗方案；而对于IPI评分为3~5的患者，Pola-R-CHP应作为新的标准治疗选择。

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图1. DLBCL患者的潜在治疗顺序

二线治疗

在二线治疗中，对于早期复发/原发耐药的DLBCL患者，CD19靶向的CAR-T细胞疗法成为重要的治疗选择。ZUMA-7、TRANSFORM和BELINDA三项随机试验对比了CAR-T细胞疗法与传统铂类基础挽救化疗序贯HDCT/ASCT的标准治疗方案。ZUMA-7研究中，接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗的患者客观缓解率（ORR）为83%，CR率为65%，24个月无事件生存（EFS）率为41%，显著优于标准治疗组。TRANSFORM研究中，lisocabtagene maraleucel（liso-cel）治疗组的ORR为86%，中位EFS为10.1个月，也显著优于标准治疗组。然而，BELINDA试验中，tisagenlecleucel（tisa-cel）未能显示出相对于标准治疗的显著优势，可能与患者基线特征差异及治疗前多次化疗等因素有关。基于ZUMA-7和TRANSFORM研究结果，axi-cel和liso-cel已获得EMA和FDA批准用于早期复发/原发耐药DLBCL患者。

尽管CAR-T细胞疗法在疗效上具有优势，但也伴随着细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良反应。研究显示，liso-cel相较于axi-cel在CRS和ICANS的发生率上可能更低。对于不适合接受CAR-T细胞治疗的患者，如高龄或合并症较多的患者，坦昔妥单抗联合来那度胺等无化疗方案成为可选治疗方案。L-MIND研究显示，该方案在R/R DLBCL患者中ORR为61%，CR率为43%，但需注意该研究排除了原发耐药及多线治疗失败等患者。真实世界研究中，坦昔妥单抗联合来那度胺在不符合L-MIND研究入组标准的患者中疗效欠佳，提示在临床应用时需谨慎选择患者。此外，维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）方案也为不适合CAR-T细胞治疗或HDCT/ASCT的患者提供了另一种选择。在一项随机Ⅱ期研究中，Pola-BR组CR率显著高于苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）组，中位PFS和OS也更优。

≥三线治疗

在三线及后续治疗中，CAR-T细胞疗法、BITEs和新型ADC等新型治疗手段的应用显著改善了患者的预后。axi-cel、liso-cel和tisa-cel三种CD19靶向的CAR-T细胞产品在三线治疗中均显示出良好的疗效，2年长期缓解率可达35%~40%。多项真实世界研究也证实了CAR-T细胞治疗在≥3线治疗中的疗效和安全性。

对于CAR-T细胞治疗后复发或难治的患者，BITEs如格菲妥单抗和epcoritamab以及新型ADC 替朗妥昔单抗等提供了进一步的治疗选择。格菲妥单抗和epcoritamab的临床试验及真实世界研究均显示出较高的CR率和良好的耐受性，且与CAR-T细胞疗法相比，BITEs的不良反应相对较轻。替朗妥昔单抗在R/R DLBCL患者中也显示出一定的疗效，ORR为48.3%，CR率为24.1%，中位缓解持续时间（DoR）为10.3个月。此外，还有多项正在进行的临床试验探索了新型药物联合应用或在不同治疗线中的应用，如格菲妥单抗联合Pola-R-CHP、epcoritamab联合R-CHOP等方案在一线治疗中的应用，以及维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺（ViPOR）方案在二线治疗中的应用等，为DLBCL的治疗提供了更多潜在的策略。

表1. DLBCL患者的未来治疗前景

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结论

在新药时代，DLBCL的治疗策略得到了显著优化。Pola-R-CHP方案在一线治疗中为患者提供了更好的PFS和后续治疗需求减少的获益。对于早期复发/原发耐药的患者，CAR-T细胞疗法成为重要的治疗选择，而坦昔妥单抗联合来那度胺和Pola-BR等方案为CAR-T细胞治疗不适用的患者提供了有效的替代方案。在≥三线治疗中，CAR-T细胞疗法、BITEs和新型ADC等新型治疗手段的应用显著改善了患者的预后。未来，随着更多新型药物的研发和临床试验的开展，DLBCL的治疗将更加精准化和个体化，有望进一步提高患者的治愈率和生存率。

参考文献

Karsten I E, Shumilov E, Schmitz N, et al. Sequencing of therapy for patients with diffuse large B‐cell lymphoma in the era of novel drugs[J]. British Journal of Haematology, 2024, 205(6): 2163-2174.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda