中山大学肿瘤防治中心张晓实教授和李丹丹教授领衔的多中心、队列研究在BRAF V600突变晚期黑色素瘤治疗领域取得突破性进展。这项针对中国人群的真实世界研究首次验证了“靶向导入+靶免联合”策略的临床获益，为亚洲黑色素瘤患者的临床决策提供了重要参考。【肿瘤资讯】特邀专访了张晓实教授和李丹丹教授，深入解读这一填补中国黑色素瘤患者靶免联合治疗数据空白的重要研究。
中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专委会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会副主任委员
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员
广东省抗癌协会皮肤肿瘤专委会顾问
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会主任委员，
广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员
擅长黑色素瘤综合治疗和实体瘤的免疫治疗。曾负责国家自然科学基金3项，省级科研课题5项，主编出版专著《肿瘤生物治疗学》、《黑色素瘤基础与临床》、《黑色素瘤》和《肿瘤药物治疗方案及综合治疗评价》，在Nature Communications、Cell Research和J Natl Compr Canc Netw等杂志发表SCI收录论文50余篇。
中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心
CSCO黑色素瘤专委会常委
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会候任主委、副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会常委
广州市珠江科技新星人才
广东特支计划千万百工程青年拔尖人才
广东省首批杰出青年医学人才
主持并完成多项国家自然科学基金、广东省自然科学基金项目
在《The Lancet Oncology》、《Nature Communications》《Cell research》、《Autophagy》、《Oncogene》等重要杂志上发表多篇文章。
Q1. 针对BRFA突变的晚期黑色素瘤的靶免联合方案探索不断，如KEYNOTE-022研究、COMBI-i研究、IMspire150研究。您在该领域的一项多中心队列研究在中国患者中取得了重要进展，请您谈谈该研究的方案设计及亮点？
李丹丹教授：本研究是一项针对中国人群的回顾性、多中心、队列研究，纳入2014-2023年间三家医疗中心的BRAF V600突变不可切除III/IV期黑色素瘤患者，均接受一线靶向或靶免联合治疗。研究排除了治疗时间不足1个月、接受过其他一线治疗及失访病例，最终纳入178例患者分为四个队列：维莫非尼单药组（n=45例）、达拉非尼+曲美替尼双靶组（n=51例）、维莫非尼+PD-1单抗组（n=39例）、达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗组（n=43例）。在靶免联合方案中特别设计了4~6周的靶向药物导入期，所有患者持续治疗至疾病进展、满2年或出现不可耐受毒性。研究终点包括ORR、DoR、PFS、OS、脑转移发生率及安全性。
本研究的亮点主要体现在以下几个方面：
首先，亚洲黑色素瘤患者具有黏膜和肢端黑色素瘤比例高、就诊时分期较晚、肿瘤负荷较大、免疫应答率低等特点。这项研究首次在中国患者中验证了靶免联合的疗效，填补了中国患者在这方面的数据空白。既往KEYNOTE-022研究和COMBI-i研究均未达到预设终点，仅IMspire150研究取得PFS阳性结果。我们的研究与IMspire150类似，都采用了靶向治疗导入期设计，并在真实世界中进行验证，具有重要临床实践意义。其次，研究深入分析了疾病进展模式以及脑转移的发生风险、发生时间和累计发生率，为后续诊疗策略提供了指导，解决了真实临床需求。这项研究的设计理念源于张晓实教授的考虑：中国黑色素瘤患者与欧美人群在临床分型、分子分型和免疫应答率方面存在差异，国际临床研究数据（无论是靶免序贯还是靶免联合）都难以直接应用于东亚特别是中国患者。因此需要专门设计针对中国人群的研究。
此外，目前针对中国人群进行靶免联合治疗的研究非常有限，我们的研究应该是样本量/规模最大的研究，参考了既往成功案例并取得了有效数据。BRAF突变黑色素瘤患者的脑转移风险比其他患者更高，脑转移是BRAF V600突变患者的常见进展模式，需要对不同进展模式进行分析，为真实世界诊疗提供指导。
最后，本研究采用靶向导入再靶免联合的设计，与KEYNOTE-022、COMBI-i等研究靶免直接联合设计相比，具有独特特点和优势。
Q2. 此项研究采用了靶向导入+靶免联合的设计，与其他研究的靶免直接联合设计所取得的结果相比，本研究的结果有何特点与优势？该研究的结果在中国晚期恶性黑色素瘤的不同分型上是否存在差异吗？
李丹丹教授：本研究确实显示一线靶免联合方案比单纯靶向治疗更具优势。具体来说：达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗组对比达拉非尼+曲美替尼双靶组，mPFS显著延长（21.9个月vs 11.1个月，HR=0.39，P<0.001），中位OS尚未达到（HR=0.47，P=0.027）；维莫非尼+PD-1单抗组对比维莫非尼单药组同样显示PFS、OS和DoR的显著延长（均P<0.001）；达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗组与维莫非尼+PD-1单抗组之间无显著差异。
与既往研究对比：IMspire150研究采用靶向导入加靶免联合模式，一线靶免联合对比靶向治疗组的mPFS为15.1个月和10.6个月（阳性结果），但OS无显著获益（阴性结果）。KEYNOTE-022和COMBI-i研究采用直接靶免同步联合方案，均未达到预设终点。
本研究的优势在于：第一，与IMspire150都采用靶向导入后靶免联合的设计，可能通过缩小肿瘤负荷改善免疫微环境 ；第二，首次在中国患者中证实靶免联合可延长BRAF突变黑色素瘤患者的PFS（mPFS超20个月）；第三，靶向导入明显降低不良反应，更具临床参考价值。
关于不同分型： 本研究以皮肤型为主（BRAF突变更多见于皮肤型），但包含17%肢端型和4.6%黏膜型。由于样本量有限，未进行亚组分析。未来需要扩大样本量进行亚组分析。
Q3. 相较于其他研究，为何此项研究中靶免联合方案≥3级治疗相关不良事件的发生率较低且可管可控？在临床实践中复刻该研究的靶免联合方案时，有哪些注意事项？
李丹丹教授：本研究的不良事件发生率确实明显较低。在达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗靶免联合组中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率仅为44.2%，最常见的是皮疹、发热和关节痛，这些不良反应在临床上管理经验已非常成熟。研究中仅有7%的患者因TRAE而停止治疗。
相比之下，同样采用靶向导入加靶免治疗方式的IMspire150研究中，≥3级TRAE发生率达79%，最常见≥3级TRAE为血磷酸肌酶升高、脂肪酶升高、ALT升高和斑丘疹，13%的患者因TRAE而停止治疗。而采用靶免同步联合治疗方案的KEYNOTE-022和COMBI-i研究中，靶免联合组≥3级TRAE发生率接近60%，最常见≥3级TRAE为发热、AST升高和皮疹等，47%的患者因TRAE而停止治疗。
本研究中不良事件发生率较低可能有以下几个原因：
首先，与IMspire150相比，虽然两项研究都采用了靶向导入，但使用的靶向药物和免疫治疗药物不同。维莫非尼和达拉非尼具有不同的不良反应谱。达拉非尼最常见的不良反应是发热；而维莫非尼在关节疼痛、皮疹以及肝功能损害方面的不良反应发生率高于达拉非尼，因此两项研究的差异可能与药物选择有关。
其次，KEYNOTE-022研究与本研究基本采用了相同的靶向药物，但本研究采用了靶向导入设计。由于靶向药物通常在开始服药的前28天左右不良反应发生率最高，我们通过设置导入期避开了这一高峰期，导致≥3级TRAE发生率和停药率大幅下降。因此，导入期的靶向治疗确实增强了治疗的耐受性。
最后，中国人群与高加索人群存在种族差异，真实世界中用药方案可能有剂量调整，这也可能使研究中的不良反应发生率降低。
在临床实践中，建议采用本研究中使用的靶向治疗先导入模式，以降低不良事件发生率。
Q4. 此项研究不仅分析了疾病进展模式，还发现了靶免联合降低脑转移风险的作用，请谈谈这些发现具有怎样的临床意义？
张晓实教授：我们这项研究有两个主要临床发现：第一，双靶或双靶联合免疫治疗与单靶或单靶联合免疫治疗相比，肿瘤进展方式存在差异。单靶治疗中，患者主要出现新病灶；而双靶治疗中，主要是原有病灶增大，这反映了两种治疗方式的根本差别。第二，我们发现靶免联合治疗可明显降低脑转移风险。这些发现具有重要的临床意义。对于靶免联合治疗后仅出现原有病灶增大而无新病灶的患者，未来治疗中可以不必改变治疗方案，只需增加放疗、介入等治疗方法控制增大的病灶即可。
靶免联合降低脑转移风险的临床意义尤为重大。通常认为，一旦患者发生脑转移，就进入终末期，除放疗外缺乏有效控制脑转移的方法和药物。通过靶免联合明显降低脑转移风险，可以改善患者预后。
Q5. 本研究为一项回顾性研究，在此研究现阶段的成就基础上，请谈谈对于未来靶免联合治疗的发展有怎样的展望？
张晓实教授：从循证医学的角度来看，回顾性研究的证据等级确实有限，真正具有说服力的高级别证据需要来自前瞻性随机对照试验。虽然国外已经开展了多项靶免联合的临床研究，但研究结果并不一致，而且中国黑色素瘤患者的疾病特征与国外存在显著差异。因此，我们需要针对中国人群开展专门的靶免联合临床研究。
在临床实践中我们面临着一个关键问题，即如何将国外的新药和临床证据恰当地应用于中国患者。中国黑色素瘤患者在发病机制、病理分型和治疗反应等方面都与西方人群不同，这意味着我们不能简单地照搬国外指南，要开展本土临床研究，要有中国方案。
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