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全力治愈 | 聚焦复发风险王瓯晨教授：探秘组织学分级，HR+早期乳腺癌复发风险因素起底

04月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌中，辅助内分泌治疗虽然显著改善了患者的预后，但仍有大约20% 至 30% 的早期乳腺癌患者可能在5年内面临局部区域或远处的复发，并且复发风险随着时间持续累积¹。因此，识别那些具有高复发风险的 HR+/HER2-早期乳腺癌患者，对于减少复发风险、实现治愈目标至关重要。既往HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险评估主要聚焦于TNM分期，但组织学分级、Ki-67表达水平和多基因检测结果等指标同样与早期乳腺癌复发风险密切相关，不可轻视。为此，本期内容【肿瘤资讯】特别邀请到温州医科大学附属第一医院王瓯晨教授，以乳腺癌组织学分级为切入点，为我们深入解析HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险的精准识别。

王瓯晨

主任医师、医学博士、博士生导师

温州医科大学附属第一医院乳腺外科科主任
美国加州大学Cedars Sinai医学中心访问学者
中国抗癌协会CACA乳腺癌第十届专业委员会委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）乳腺专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会ctDNA技术专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
浙江省中西医结合学会乳腺癌专委会副主任委员
温州市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
先后承担了国家自然基金1项，浙江省自然基金3项，浙江省重大专项和温州市重大专项课题各1项
获得国家专利1项
以第一作者及通讯作者发表了30余篇SCI文章，累计总影响因子超过150分

探秘组织学分级，指引复发风险评估

HR+/HER2-早期乳腺癌的组织学分级是一个重要的临床指标，对治疗决策的制定和预后判断有着举足轻重的地位。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南²、圣加仑早期乳腺癌国际专家共识（St. Gallen共识）³、中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识⁴、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（CACA-CBCS）⁵、《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（CSCO-BC）⁶等均要求HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗前应评估组织学分级等肿瘤相关指标，以指导治疗决策。

乳腺癌的组织学分级作为临床病理指标，代表着肿瘤的恶性程度。组织学分级越高，肿瘤细胞与正常细胞的差异越大，分化程度越差，侵袭性越强，生长与扩散的速度越快，肿瘤的恶性程度就越高。目前，Nottingham（诺丁汉）分级系统是浸润性乳腺癌的标准组织学分级系统，该系统通过对腺管形成比例、细胞核多形性、核分裂象计数三项指标分别进行独立评估，将浸润性癌分为I级、II级、III级。其中，I级（G1）：分化好，恶性程度低；II级（G2）：分化中等，恶性程度中度；III级（G3）：分化差，恶性程度高，复发风险高，预后差⁷。

一项综合多组学分析研究⁸表明，与G1/2的HR+/HER2-患者相比，G3患者的诊断年龄较小，多数为Luminal B样亚型，浸润性导管癌更多见，肿瘤体积较大，淋巴结转移的风险较高，更有可能需要接受化疗。同时，在充分调整混杂因素后，结果显示，与G1/2的HR+/HER2-患者相比，G3的HR+/HER2-患者的复发风险增至2.5倍（无病生存期[DFS]，HR=2.52，95%CI 1.32-4.81，P<0.001），且生存结果也更差，包括总生存期（OS: HR=1.95，95%CI 1.85-2.04，P<0.001）以及乳腺癌特异性生存（BCSS：HR=3.06，95%CI 2.85–3.27，P<0.001）。其中，在接受内分泌治疗的HR+/HER2-亚组中，G3患者的 DFS 同样低于 G1/2患者。这也就意味着组织学分级越高的乳腺癌患者，即便接受标准的辅助治疗后，复发风险仍然较高。另一项研究⁹也充分证明了这一观点，在接受辅助内分泌治疗且淋巴结阴性的HR+/HER2-乳腺癌患者中，随着组织学分级的升高，10年复发风险逐步攀升（G1 vs G2 vs G3：7%、14%和31%）。

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图1. 多组学分析研究中，G1/2 vs G3患者的DFS（左：所有患者；右：接受辅助内分泌治疗的患者）

与此同时，在SOFT和TEXT研究的联合分析¹⁰中，研究者针对传统的七项临床病理特征[患者年龄、肿瘤大小、分级、淋巴结状态、ER、孕激素受体（PR）和Ki-67表达]分别评估了其与无远处复发间隔（DRFI）的关系。结果表明，与 G1 患者相比，G3 患者在内分泌辅助治疗后的 8 年远处复发率可高出 10 倍以上 (2.2% vs 27.3%)。同时，除4个及以上阳性淋巴结外，G2/3是对复发风险综合指标多变量模型贡献最大的临床病理特征之一。

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图2. SOFT和TEXT研究中，G1、G2、G3患者的8年无远处复发率

此外，为进一步探索组织学分级与长期复发风险的相关性，一项荟萃分析¹¹评估了不同组织学分级的T1N0患者20年远处复发率和任何乳腺癌事件（远处、局部或对侧）的发生率。结果表明，即使是T1N0的患者，随着组织学分级的升高，5-20年的复发率也明显升高。对于T1N0肿瘤患者，G1 vs G3的20年远处复发风险分别为 10% 和17%，任何乳腺癌事件（远处、局部或对侧）分别为17%和26%，G3患者的远处和总体复发风险增加7%-9%。

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图3. 荟萃分析中，G1、G2、G3患者的20年远处复发风险（左）和总体复发风险（右）

综上，组织学分级反映了肿瘤的恶性程度。在同等TNM分期的情况下，高组织学分级意味着肿瘤的短期和长期复发风险明显升高，即使是接受了标准辅助内分泌治疗后，也依旧有相当一部分患者会出现复发转移。因此，如何结合组织学分级等多种病理学特征，精准识别高复发风险患者，以改善患者预后，是当前临床实践的重点。

多因素共筑复发风险，精准评估以走向治愈

在HR+/HER2-乳腺癌患者中，复发风险的评估依赖于多种临床病理学特征，包括淋巴结、肿瘤大小、组织学分级、Ki-67 表达水平、绝经状态和基因组风险等。美国NCCN乳腺癌诊疗指南²中，所有HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗策略制定均需根据TN分期先进行分流，再结合组织学分级、多基因检测等指标制定辅助治疗策略。CSCO-BC指南⁵中同样也强调HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗策略的制定，应先判断N分期，再根据T分期、组织学分级、Ki-67水平以及多基因检测结果进行判断。因此，在TNM分期的基础上，组织学分级等其他疾病特征也是HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险的重要考量因素之一，在指导辅助治疗决策方面发挥着不可或缺的作用。

未来应如何通过多种因素定义高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者呢？2025年St. Gallen公布的中国国家癌症数据库的大样本量、10年回顾性研究¹²更新数据或许为临床实践提供了参考。最新结果显示，HR+/HER2-早期乳腺癌伴以下特征之一：①所有淋巴结阳性；②N0合并肿瘤大小T3-T4；③N0且肿瘤大小T2，合并高危复发因素（G3，或G2伴Ki-67≥20%）患者的复发风险约是其余早期患者的3倍（5年真实世界无浸润性疾病生存期：81.37% vs 93.37%，HR=3.03，P < 0.0001）。这项研究证实中国具有高复发风险特征的HR+/HER2-早期乳腺癌人群不仅包含淋巴结阳性的患者，还包括淋巴结阴性但合并其他高危因素的患者，多因素共同考量可帮助识别早期复发风险。

总而言之，在HR+/HER2-早期乳腺癌的管理中，复发风险的评估是至关重要的，而 TNM分期、组织学分级、增殖标志物 Ki-67和多基因检测结果等均为临床提供了预后信息。因此，单纯依靠TNM分期状况已无法满足肿瘤个体化治疗的需要，无论是淋巴结阳性患者还是伴有高危因素的 N0 患者，都存在较高的复发风险，临床需要结合组织学分级等其他风险因素综合评估早期患者的短期和长期复发风险，助力这部分患者走向治愈。

参考文献

1. Sheffield KM, et al. Future Oncol 2022;18(21):2667-2682.
2. NCCN Guidelines Version 2.2025 Breast Cancer
3. Curigliano G, et al. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023. Ann Oncol. 2023 Nov;34(11):970-986.
4. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 . 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）［J］. 中国癌症杂志, 2024, 34 (3): 316-334.
5. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范
6. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2024版)
7. 薛卫成, 等. 浸润性乳腺癌的组织学分级：Nottingham组织学分级系统. 中华病理学杂志, 2019,48(8): 659-664.
8. Wang K, et al. Integrated multi-omics profiling of high-grade estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer. Mol Oncol. 2022 Jun;16(12):2413-2431.
9. Rakha EA, et al. Prognostic significance of Nottingham histologic grade in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol. 2008 Jul 1;26(19):3153-8.
10. Pagani O, et al. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT. J Clin Oncol. 2020 Apr 20;38(12):1293-1303.
11. Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, Peto R, Pritchard KI, Bergh J, Dowsett M, Hayes DF; EBCTCG. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.
12. Li Q, Jiang MX, Liu JX, et al. Clinicopathologic Features, Adjuvant Treatment Patterns and Clinical Outcomes of HR+/HER2- Early Breast Cancer in China. 2025 SGBCC abstract, P265.

审批码KIS0043975-95635，有效期为2025-04-10至2026-04-09，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-C Y X

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