神经内分泌癌是侵袭性极强的恶性肿瘤，临床缺乏更为有效且安全的靶向治疗手段，以进一步改善患者的生存获益。DLL3作为Notch信号通路中的负向调控因子，与神经内分泌癌肿瘤表型的维持有关，其在不同部位神经内分泌癌肿瘤细胞表面的特征性表达使其成为潜在治疗靶点。
DLL3靶点的检测对于神经内分泌癌的病理诊断与鉴别诊断、预后及靶向药物的疗效预测存在潜在临床价值，基于DLL3靶点的一系列基础及临床研究有望进一步推动DLL3靶点检测规范的建立，为神经内分泌癌临床诊疗提供指导信息。
目前，多款靶向DLL3的T细胞衔接器在神经内分泌癌人群中开展研究。其中，Obrixtamig作为一款DLL3/CD3 IgG样双特异性抗体，在肺内及肺外等各个部位神经内分泌癌患者中积极推进临床研究，有望为广泛神经内分泌癌治疗提供崭新思路。
神经内分泌癌（NEC）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性较高、侵袭性极强的恶性肿瘤。从发生部位来看，肺NEC为最常见类型，约占总体NEC的91%，其中大部分为小细胞肺癌（SCLC）。相较于肺NEC，肺外NEC（epNEC）发病率相对较低，其发病范围广泛，几乎可累及全身任何器官，其中胃肠胰NEC（GEP-NEC）在epNEC中最为常见，所占比例约为37%。在NEC患者中，约有2/3的患者在首次诊断时病情已进展至晚期阶段，常伴有一处或多处转移情况。现阶段针对晚期NEC的治疗选择十分有限，临床上缺乏能够令人满意的、更为有效且安全的治疗手段，各类晚期NEC患者的总体生存期为一年左右。
Dalta样配体3（DLL3）作为Notch信号通路中的负向调控因子，通过与Notch受体相结合来抑制肿瘤抑制基因的表达，在NEC中呈现出特异性高表达的特征。相关研究表明，DLL3的过表达与NEC的发生发展以及预后情况存在潜在关联，这使得DLL3成为当前备受关注的治疗靶点。当下，多款靶向DLL3靶点的T细胞衔接器（TcE）正在NEC患者中有序地开展全球临床试验。本期【肿瘤资讯】邀请到河北医科大学第四医院的殷飞教授来深入探讨DLL3在NEC中所发挥的生物学功能、其表达特征以及与疾病预后之间的关联，同时详细分析其在NEC诊疗过程中所蕴含的临床价值，剖析新兴疗法的研发进展与未来发展方向。通过对DLL3靶点进行深入系统地探讨，期望能够为NEC精准治疗体系的构建提供坚实的理论依据。相信随着靶向药物研发的持续推进和突破，以DLL3为导向的治疗方案有望革新NEC的治疗格局，为晚期患者带来更多生存获益。
河北医科大学第四医院东院消化科主任
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会间质瘤专业委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会整合肾脏病专业委员会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会胃肠胰神经内分泌肿瘤学组组长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常委
中国医师协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会胰腺病专业委员会委员
北京癌症基金会结直肠癌防治专委会副主委
河北省抗癌协会整合肿瘤学分会主委
DLL3：开启神经内分泌癌发生发展的“潘多拉魔盒”
Notch信号通路是高度保守的细胞间通信系统，通过配体-受体相互作用调控细胞分化、增殖和凋亡[1]。在胚胎发育中，Notch信号通路决定细胞命运并维持组织稳态[1]。在肿瘤微环境中，其作用具有双重性：在某些肿瘤类型（如急性T淋巴细胞白血病、乳腺癌等）中，Notch信号通路的激活可以促进肿瘤进展[2,3]；而在NEC（如SCLC）中，Notch信号通路的失活则被认为可以驱动疾病进展和肿瘤细胞存活，是维持神经内分泌分化这一特征性表型的关键[4]。
DLL3是Notch通路的非典型配体，其与Notch受体结合后抑制信号传导，从而在NEC中发挥关键作用[5]。在胚胎发育阶段，DLL3高表达于神经管；但在正常情况下，DLL3在成人组织中几乎不表达。在NEC中，DLL3的表达则往往移位至细胞表面，其异常高表达导致Notch通路持续抑制，从而维持肿瘤的神经内分泌表型[6]。总体而言，DLL3靶点可能是NEC等Notch通路失活相关癌症的潜在重要诊疗靶点。
特征性表达：DLL3成为神经内分泌癌细胞潜在治疗靶点的奠基石
DLL3在各类NEC肿瘤组织中均存在广泛表达。例如，DLL3在多数SCLC细胞膜上都表达。FURUTA等[7]通过免疫组化分析93例手术切除的SCLC标本，结果发现，77例（83%）DLL3阳性（≥1%的肿瘤细胞表达），44例（47%）DLL3高表达（≥75%肿瘤细胞表达）。此外，DLL3表达水平与患者年龄、性别、吸烟史、TNM分期、肿瘤直径均无统计学相关性[8]。还有研究[9]表明，DLL3的表达水平似乎并不会随着SCLC疾病进展或接受化疗而发生显著改变，这提示DLL3或许可以成为各线SCLC治疗的潜在靶点选择。
而且，DLL3在不同部位的epNEC中也存在表达，但表达水平似乎存在一定的异质性。一项纳入47例胃肠胰NEC患者的研究[10]显示，76.9%的病例呈DLL3阳性（≥1%肿瘤细胞染色）。此外，膀胱、前列腺、宫颈等部位的epNEC中DLL3阳性率约为68%~81%[11]。但由于epNEC整体发病率较低，这些研究中纳入的病例数量较少，DLL3在不同部位epNEC中的表达数据仍需进一步验证。
与此同时，从肿瘤细胞的表达定位来看，DLL3在NEC的表达往往可以在肿瘤细胞表面被检测到，为靶向DLL3的新兴治疗药物与各类NEC肿瘤细胞的结合提供了基础[5,9]。而且，DLL3在正常组织中的表达水平极低，且其表达局限于高尔基体及胞内囊泡，在正常组织细胞膜上不存在表达[5]。这种在正常细胞和肿瘤细胞的高度差异化表达减少了靶向DLL3药物结合正常细胞的可能性，使DLL3成为治疗NEC的潜在理想靶点。
DLL3靶点检测：亟待挖掘潜能的“多功能”生物标志物
在病理诊断方面，由于DLL3在NEC中的特征性过表达，使其成为NEC的辅助诊断标志物。一方面，DLL3有助于NEC与非神经内分泌癌（non-NEC）的鉴别诊断。在1%阳性肿瘤细胞阈值下，DLL3对NEC与non-NEC（如胃腺癌）的鉴别中，敏感性为54.8%，特异性为100%，能有效区分NEC与胃腺癌，显示DLL3对NEC具有很强的特异性识别能力[12]。另一方面，DLL3有助于G3 NET与NEC的鉴别诊断。研究[12]表明，G1 NET和G2 NET样本中未见DLL3阳性表达，而在1%阳性肿瘤细胞阈值下，DLL3对NEC与G3 NET的鉴别诊断敏感性为54.8%，特异性为84.2%；当阈值设定为50%阳性肿瘤细胞时，敏感性降至31.9%，特异性提高至94.7%[12]。DLL3与其他经典神经内分泌肿瘤标志物（如Syn、CgA等）联合检测，可进一步提升诊断特异性，有助于病理学家更准确地识别高级别低分化的神经内分泌肿瘤，为患者提供更精准的治疗方案。
多项临床研究证实，DLL3表达可能与NEC患者的不良预后相关。例如，一项观察性研究[13]显示，更低的DLL3表达水平的患者的无进展生存期（PFS）更长，并且对铂类/依托泊苷化疗的反应更好，提示DLL3高表达可能与不良预后相关，虽然两组间OS没有差异。另一项基于胃肠胰NEC患者的研究[10]提示，DLL3阴性肿瘤患者的中位PFS为22.7个月，中位OS为68.8个月；相比之下，DLL3阳性肿瘤患者的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月，两组间差异均具有统计学显著性。此外，DLL3通过促进上皮-间质转化（EMT）和肿瘤起始细胞（TICs）的存活，加剧肿瘤侵袭和化疗耐药[14]。例如，沉默DLL3基因可显著抑制SCLC细胞的增殖和迁移能力，并逆转EMT进程。
DLL3对于不同类型DLL3靶向疗法的疗效预测作用仍在探索阶段。靶向DLL3的ADC类药物Rova-T治疗既往经治的SCLC患者的I期临床研究[15]显示，在60例可评估患者中，有11例（18%）确认获得ORR，其中包括26例DLL3高表达患者（肿瘤细胞中50%以上的表达）中的10例（38%），提示DLL3表达可能与该药物在SCLC的疗效存在关联。然而，在其后续Ⅱ期临床研究[16]中，并未在不同DLL3表达水平组别（所有患者/DLL3高表达/DLL3阳性）间继续观察到ORR（12.4/14.3/13.2，%）或OS（5.6/5.7/5.8，月）的结果差异。此外，DLL3表达对于靶向DLL3的双特异性抗体的疗效提示作用也有待明确。Tarlatamab的Ⅰ期研究[17]对纳入的77例具有可评估DLL3表达的患者进行了疗效相关的探索性分析，结果提示DLL3表达水平的提升可能与更高的临床疗效相关。然而，在其Ⅱ期DeLLphi-301研究[18]中并未继续观察到DLL3对于疗效的明确指示作用。
DLL3靶点的检测主要通过免疫组化染色（IHC）进行，但由于DLL3靶点作为临床预测或预后性指标的证据仍不充分，目前尚未被纳入国内外SCLC或神经内分泌肿瘤临床指南的推荐。DLL3靶点检测多基于研究目的，然而临床研究中对其表达水平的定义标准尚未统一。基于IHC检测方法，DLL3蛋白阳性表达通常定义为>1或≥1%肿瘤细胞染色[16]，然而也有研究定义为>0%肿瘤细胞染色[19]。而不同研究中对于DLL3蛋白高表达阈值的选择则存在一定差异，可能定义为≥25、≥50、≥75%等肿瘤细胞染色[20,21]。另外，研究中还常以H-score结合DLL3表达比例和IHC染色强度进对DLL3表达情况进行量化[22]。除了基于组织的IHC检测之外，基于血液样本的DLL3检测方法也也正在探索当中，可能为更早识别出最有可能对靶向疗法产生反应的患者提供帮助[23]。
DLL3靶点T细胞衔接器：泛神经内分泌癌治疗的“新趋势”
T细胞衔接器（TcE）是一种创新的免疫治疗方法，其设计原理是通过将T细胞与肿瘤细胞特异性地衔接起来，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，从而达到治疗肿瘤的目的。这种治疗方法在多种肿瘤的治疗中展现出了独特的潜力。
目前，靶向DLL3靶点的TcE在ES-SCLC后线人群的治疗中逐渐崭露头角。例如Tarlatamab凭借Ⅱ期DeLLphi-301研究[18]在三线及以后ES-SCLC人群中展现出令人期待的疗效，并且有望通过Ⅲ期确证性研究DeLLphi-304进一步验证其在ES-SCLC二线人群中的临床价值。此外，Obrixtamig（BI 764532）是一种靶向DLL3/CD3的IgG样TcE，其在首项人体试验（NCT04429087）中展示出对ES-SCLC后线人群的初步单药疗效数据[24]。另一项I期Dareon-9研究[25]也正在ES-SCLC二线人群中对于Obrixtamig联合拓扑替康的疗效和安全性进行研究，联合治疗模式有可能进一步提高患者获益。与此同时，多款靶向DLL3的TcE疗法也相继在ES-SCLC一线治疗和LS-SCLC人群中加速推进研究。
相比而言，当前对于DLL3靶点在epNEC人群中的疗效探索仍较为有限。值得注意的是，在Obrixtamig的首项人体试验（NCT04429087）以及Ⅱ期临床试验Dareon-5研究中，除了SCLC人群外，还纳入了来自全身不同部位的epNEC患者，从而对Obrixtamig单药治疗在epNEC后线人群中的临床价值进行了深入探索。另外，Obrixtamig也在一项I期临床试验Dareon-7[26]中积极探索Obrixtamig与EP方案联合用于epNEC一线治疗的潜力。随着对靶向DLL3新兴疗法临床开发的推动，以及对于DLL3靶点与疾病发生发展的深入研究，有望进一步验证DLL3靶点对于各类NEC临床治疗的意义。
结语
DLL3在SCLC及epNEC等各类神经内分泌癌的独特表达模式和其在肿瘤发生发展中的关键作用，为NEC的精准治疗提供了全新的视角和可能。随着对DLL3生物功能的深入剖析，其在NEC诊断、预后评估及疗效预测方面的潜力逐渐显现，尽管目前仍存在诸多挑战，如检测标准的统一、疗效预测作用的明确等。然而，靶向DLL3的TcE等新兴疗法的临床试验进展，无疑为各类神经内分泌癌患者带来了新的希望和曙光。Obrixtamig等前沿药物在SCLC及epNEC人群中的初步疗效数据令人鼓舞，预示着DLL3靶向疗法有望成为未来NEC治疗的新趋势。期待随着研究的不断深入和技术的持续进步，DLL3靶点的临床价值将得到充分验证，为NEC患者带来更加精准、有效的治疗手段，开启NEC诊疗的新篇章。
[1] Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ. "Notch signaling: cell fate control and signal integration in development." Science. 1999;284(5415):770-776.
[2] Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al. "Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia." Science. 2004;306(5694):269-271.
[3] Wan G, Tian L, Yu Y, Li F, Wang X, Li C, Deng S, Yu X, Cai X, Zuo Z, Cao F. Overexpression of Pofut1 and activated Notch1 may be associated with poor prognosis in breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Sep 9;491(1):104-111.
[4] Lim JS, Ibaseta A, Fischer MM, et al. "Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer." Nature. 2017;545(7654):360-364.
[5] Yao J, Bergsland E, Aggarwal R, et al. "DLL3 as an emerging target for the treatment of neuroendocrine neoplasms." The Oncologist. 2022;27(11):940-951.
[6] Zhang H, Yang Y, Li X, Yuan X, Chu Q. Targeting the Notch signaling pathway and the Notch ligand, DLL3, in small cell lung cancer. Biomed Pharmacother. 2023 Mar;159:114248. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114248. Epub 2023 Jan 14. PMID: 36645960.
[7] Furuta M, Sakakibara-Konishi J, Kikuchi H, et al. Analysis of DLL3 and ASCL1 in Surgically Resected Small Cell Lung Cancer (HOT1702). Oncologist. 2019 Nov;24(11):e1172-e1179.
[8] 黄见玲. DLL3降低晚期SCLC化疗敏感性及促进肿瘤细胞的增殖与侵袭[D]. 江苏:东南大学,2019.
[9] Rojo F, Corassa M, Mavroudis D, et al. International real-world study of DLL3 expression in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer. 2020 Sep;147:237-243.
[10] Liverani C, Bongiovanni A, Mercatali L, et al. Diagnostic and Predictive Role of DLL3 Expression in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol. 2021 Jun;32(2):309-317.
[11] Rudin CM, Reck M, Johnson ML, et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023 Jun 24;16(1):66.
[12] Yin L, Wang R, Ma X, et al. Exploring the expression of DLL3 in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms and its potential diagnostic value. Sci Rep. 2025 Jan 26;15(1):3287.
[13] Zhu C, Huang J, Jin X, et al. The predictive value of delta-like3 and serum NSE in evaluating chemotherapy response and prognosis in patients with advanced small cell lung carcinoma: An observational study. Medicine (Baltimore). 2024 Jun 7;103(23):e38487.
[14] Furuta M, Kikuchi H, Shoji T, et al. "DLL3 regulates the migration and invasion of small cell lung cancer by modulating Snail." Cancer Science. 2019;110(5):1599-1608.
[15] Rudin CM, Pietanza MC, Bauer TM, et al. Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):42-51.
[16] Morgensztern D, Besse B, Greillier L, et al. Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine in Third-Line and Beyond Patients with DLL3-Expressing, Relapsed/Refractory Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase II TRINITY Study. Clin Cancer Res. 2019 Dec 1;25(23):6958-6966.
[17] Paz-Ares L, Champiat S, Lai WV, Izumi H, Govindan R, Boyer M, Hummel HD, Borghaei H, Johnson ML, Steeghs N, Blackhall F, Dowlati A, Reguart N, Yoshida T, He K, Gadgeel SM, Felip E, Zhang Y, Pati A, Minocha M, Mukherjee S, Goldrick A, Nagorsen D, Hashemi Sadraei N, Owonikoko TK. Tarlatamab, a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study. J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):2893-2903. doi: 10.1200/JCO.22.02823. Epub 2023 Jan 23. PMID: 36689692; PMCID: PMC10414718.
[18] Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2063-2075.
[19] Owen DH, Giffin MJ, Bailis JM, et al. "DLL3: an emerging target in small cell lung cancer." Journal of Hematology & Oncology. 2019;12(1):61.
[20] Rojo F, Corassa M, Mavroudis D, et al. International real-world study of DLL3 expression in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer. Sep 2020;147:237-243.
[21] Odashiro PT, G. Gagné, A, Orain, M., Desmeules PJ, P. DLL3 Expression in Small Cell Lung Carcinomas (SCLC) [ABSTRACT 1947]. presented at: United States and Canadian Academy of Pathology (USCAP) 109th Annual Meeting 2020;
[22] Puca L, Gavyert K, Sailer V, et al. Delta-like protein 3 expression and therapeutic targeting in neuroendocrine prostate cancer. Sci Transl Med. 2019;11.
[23] Messaritakis I, Nikolaou M, Koinis F, et al. Characterization of DLL3-positive circulating tumor cells (CTCs) in patients with small cell lung cancer (SCLC) and evaluation of their clinical relevance during front-line treatment. J Clin Oncol. 2019;37.
[24] Martin Wermke et al. First-in-human dose-escalation trial of BI 764532, a delta-like ligand 3 (DLL3)/CD3 IgG-like T-cell engager in patients (pts) with DLL3-positive (DLL3+) small-cell lung cancer (SCLC) and neuroendocrine carcinoma (NEC).. JCO 41, 8502-8502(2023).
[25] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05990738?cond=Dareon%209&rank=1
[26] Abstract CT090: DAREON™-7: A phase 1, open-label, dose escalation and expansion cohort trial of the delta-like ligand (DLL3)-targeting T-cell engager BI 764532, plus first-line platinum-based chemotherapy in patients with DLL3-positive (+) neuroendocrine carcinomas. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-CT090
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