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张力、赵洪云教授团队研究刊登Nature Medicine ，B7H3靶向ADC药物YL201在晚期实体瘤治疗中展现曙光

04月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在肿瘤治疗领域，抗体偶联药物（ADC）因其精准打击肿瘤细胞的独特机制，正逐渐成为改变治疗格局的关键力量。近期，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在Nature Medicine（IF：82.9）发表文章A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial，公布了全球首个B7H3靶向ADC药物YL201治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果，揭示其在晚期实体瘤患者中具有显著潜力，尤其是在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）和淋巴上皮样癌（LELC）患者中表现突出。

张力

中山大学肿瘤防治中心内科二级教授博导肺癌首席专家

国家杰出医师（国家医学高层次人才）
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家
国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会（CACA）小细胞肺癌专业委员会副主任委员
广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才
广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员
第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者

赵洪云

教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、临床研究部副主任
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问

基于B7H3高表达实体瘤的精准ADC治疗策略探索

B7H3（CD276）是B7家族免疫检查点分子的一员，在多种恶性肿瘤中广泛过表达，包括小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌（NPC）、前列腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌等。B7H3的过表达不仅与预后不良相关，还通过非免疫机制促进肿瘤生长、转移、耐药和血管生成，因此被认为是一个极具潜力的治疗靶点。然而，以往针对B7H3的双特异性抗体和单克隆抗体在临床试验中效果有限，处于临床阶段的B7H3靶向ADCs虽显示出潜力，但全球尚无相关药物获批。在此背景下，本研究开展国际多中心I期临床试验，系统评估新型B7H3靶向ADC药物YL201在经多线治疗的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，同时深入探究肿瘤组织B7H3表达水平与临床疗效的相关性，为优化该靶点的精准治疗策略提供关键证据。

全球多中心研究考察晚期实体瘤患者中YL201疗效与安全性

这项全球多中心的1/1b期临床试验旨在评估YL201在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学（PK）和初步疗效。研究分为剂量递增（1期）和剂量扩展（1b期）两部分，共纳入312名患者，涵盖多种肿瘤类型，包括ES-SCLC、NPC、NSCLC、食管鳞状细胞癌（ESCC）等。这些患者均为标准治疗失败后的晚期患者，其中77.6%为男性，中位年龄57岁，且大多数患者既往接受过至少两种治疗方案。

1期阶段主要终点为首次治疗周期内的剂量限制性毒性（DLT），还有治疗期间不良事件、药代动力学参数及客观缓解率（ORR）等作为次要终点；1b期阶段将不良事件和ORR设为双重主要终点。

图研究流程图

泛瘤种客观缓解率40.8%，疾病控制率83.6%

安全性与耐受性

研究结果显示，YL201的安全性总体可控。97.1%的患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的血液学不良事件为白细胞减少症（66.3%）、贫血（64.7%）和中性粒细胞减少症（61.5%）。3级及以上TRAEs发生率为54.5%，其中中性粒细胞减少症（31.7%）最为常见。值得注意的是，治疗相关间质性肺病（ILD）的发生率仅为1.3%，输液反应的发生率仅为0.3%，显示出较低的肺部毒性和输液相关风险。尽管有部分患者因不良事件中断治疗或降低剂量，但整体治疗中断率（5.4%）和剂量降低率（17.0%）均处于可接受范围，表明YL201在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性。

疗效显著，部分瘤种表现突出

在疗效方面，YL201展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在287名可评估患者中，客观缓解率（ORR）达40.8%，疾病控制率（DCR）高达83.6%。中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月，中位缓解持续时间（mDOR）为6.3个月。

在不同肿瘤类型中，ES-SCLC患者的表现尤为突出，ORR高达63.9%，DCR为91.7%，mPFS为6.3个月，mDOR为5.7个月。这一数据优于目前标准二线治疗药物的效果，如卢比替丁、tarlatamab和拓扑替康等，其ORR通常在21.9%到40%之间。鼻咽癌（NPC）患者也取得了良好的疗效，ORR为48.6%，mPFS为7.8个月，mDOR为8.4个月。此外，肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）患者的ORR为54.2%，mDOR为6.7个月。这些结果表明，YL201在ES-SCLC、NPC和LELC患者中具有显著的抗肿瘤活性，且疗效不受肿瘤组织中B7H3表达水平或外周血中可溶性B7H3浓度的影响。

图肿瘤缓解瀑布图/游泳图

药代动力学与推荐剂量

在药代动力学（PK）分析中，YL201在1.6-2.8 mg/kg剂量范围内呈线性清除动力学，平均终末相半衰期为21.7-37.6小时，平均最大浓度（Cmax）随剂量增加而升高。基于安全性与PK数据，推荐2.0 mg/kg和2.4 mg/kg为扩展剂量。在不同剂量组中，2.4 mg/kg剂量组ORR为37.5%，2.0 mg/kg剂量组ORR为48.3%；3级及以上TRAEs发生率分别为58.5%和45.8%。在ES-SCLC患者中，2.4 mg/kg剂量组ORR为63.9%、mPFS为5.7个月，2.0 mg/kg剂量组ORR为67.7%、mPFS为7.6个月；在NPC患者中，2.4 mg/kg剂量组ORR为47.1%、mPFS为9.6个月，2.0 mg/kg剂量组ORR为48.6%、mPFS为7.8个月。这些数据为后续临床试验提供了重要剂量依据。

生物标志物探索

研究还对B7H3膜表达与疗效的关系进行了探索。结果显示，尽管大多数肿瘤组织中均可检测到B7H3表达，但B7H3表达水平与临床反应之间并无显著相关性。此外，外周血中可溶性B7H3（sB7H3）浓度与临床反应之间也未观察到显著相关性。这表明，单独B7H3表达可能不足以作为YL201疗效的预测生物标志物，未来需要进一步开展生物标志物驱动的研究，以更好地识别最有可能从YL201治疗中受益的患者群体。

B7H3-ADC药物实现多瘤种抗肿瘤活性新突破

这项研究是迄今为止对B7H3靶向ADC药物在晚期实体瘤患者中进行的最大规模评估，尤其是首次在Epstein-Barr病毒（EBV）相关肿瘤（如NPC和LELC）中应用。YL201在经多线治疗的晚期实体瘤患者中展现出良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性，特别是在ES-SCLC、NPC和LELC患者中。这些发现为YL201的进一步开发提供了有力支持，目前针对SCLC和NPC患者的3期临床试验已经启动。未来的研究将重点关注YL201的作用机制，包括B7H3表达的作用、肿瘤微环境激活的影响，以及与其他免疫药物的联合应用潜力，以期为晚期实体瘤患者带来更多的治疗选择和希望。

参考文献

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03600-2#citeas

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

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西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

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何作华

嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科

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郑雪珍

泉州德诚医院 | 其他

基于安全性与PK数据，推荐2.0 mg/kg和2.4 mg/kg为扩展剂量