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【中国好声音】沈琳教授团队JCO发文,揭示NOTCH1状态对晚期食管鳞癌免疫治疗疗效的预测价值

04月07日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2025年4月3日,北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology,JCO)发表了一篇研究论文。研究基于RATIONALE-302 Ⅲ期临床试验的数据,揭示了NOTCH1基因突变在晚期或转移性食管鳞癌(ESCC)患者接受替雷利珠单抗治疗中的潜在预测价值[1]沈琳教授为该文的通讯作者,其团队的鲁智豪教授为第一作者。 

核心要点

◆ 一项生物标志物分析显示,在RATIONALE-302研究中,携带NOTCH1突变的晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者接受替雷利珠单抗治疗较化疗具有显著的总生存(OS)获益。

◆ 肿瘤样本及小鼠模型的分子研究表明,NOTCH1突变可改变肿瘤微环境中的免疫激活状态,可能增强肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性。

◆ NOTCH1突变的这一潜在预测作用需通过前瞻性研究验证。

关键数据

在22%的携带NOTCH1突变的患者中,替雷利珠单抗组中位OS为18.4个月,化疗组为5.3个月(HR=0.35)。相比之下,NOTCH1野生型患者中,替雷利珠单抗组中位OS为6.0个月,化疗组为6.9个月(HR=0.81)。

该发现提示,NOTCH1突变或有助于筛选可能从抗PD-1治疗中获益的患者。沈琳教授指出:“相较于只依赖PD-L1或肿瘤突变负荷,NOTCH1突变或可作为优化治疗选择的补充标准,从而扩大潜在获益人群。”

背景:RATIONALE-302研究

RATIONALE-302是一项开放标签的全球多中心Ⅲ期随机研究,在欧洲、亚洲及北美地区对比了替雷利珠单抗与化疗作为不可切除局部晚期或转移性ESCC二线治疗的疗效和安全性,共入组512例患者。研究达到了主要终点,替雷利珠单抗组较化疗组OS显著改善(中位OS 8.6个月 vs 6.3个月;HR=0.70),两组的≥3级治疗相关不良事件发生率分别为18.8%与55.8%[2]。替雷利珠单抗单药因此先后分别于2022年和2024年在中国和美国获批ESCC二线治疗适应证[3,4]

迄今已有多项研究表明,仅少部分ESCC患者可从免疫检查点抑制剂中获得长期获益[2,5-7]。因此,亟需生物标志物识别最可能受益于抗PD-1治疗的ESCC患者。

分析揭示新型潜在生物标志物

为探索预测性生物标志物,研究者对RATIONALE-302研究患者的肿瘤样本进行了PD-L1免疫组化(359例)、基因表达谱(346例)及突变谱分析(209例),并通过Cox比例风险模型筛选与疗效相关的基因组或转录组因素。

与替雷利珠单抗OS获益相关性最强的分子标志为NOTCH1突变(占22%)。除OS显著改善外,NOTCH1突变患者中替雷利珠单抗的客观缓解率(ORR)亦高于化疗组(33% vs 8%)。

研究人员发现,无论肿瘤突变负荷如何,NOTCH1突变均与替雷利珠单抗的OS改善相关,且独立于PD-L1状态——即使PD-L1肿瘤区域阳性(PD-L1 TAP)评分<10%的患者,替雷利珠单抗组仍呈现OS延长的趋势。

基因表达谱分析显示,两种新型标签(novel signature)与替雷利珠单抗的OS获益强相关:IFN-1标签(HR=0.55)和Toll样受体标签(HR=0.53)。而B细胞、中性粒细胞、调节性T细胞及未成熟树突细胞等免疫细胞标签对替雷利珠单抗OS获益的预测价值较低。

研究人员还发现,NOTCH1突变与IFN-1特征富集相关,而M2型巨噬细胞、B细胞及中性粒细胞标签在NOTCH1野生型肿瘤中高表达,提示NOTCH1突变可能与免疫抑制较弱的肿瘤微环境相关。

临床前研究通过小鼠模型单细胞转录组分析表明,NOTCH1缺失可改变肿瘤微环境中的免疫激活状态,从而增强肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性。

研究展望

沈琳教授总结称,需通过随机对照试验前瞻性验证NOTCH1突变与临床结局改善的关联。“我们计划开展前瞻性临床试验,评估免疫检查点抑制剂单药治疗是否足以满足NOTCH1突变ESCC患者的需求。”

其团队还在持续推进转化研究,以期研究中的发现能进一步支持生物标志物指导的ESCC免疫治疗策略。

参考文献

[1] LU Z, DU W, JIAO X, et al. NOTCH1 mutation and survival analysis of tislelizumab in advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a biomarker analysis from the randomized, phase 3, RATIONALE-302 trial. J Clin Oncol. Published online April 3, 2025.
[2] SHEN L, KATO K, KIM SB, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[3]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220408145913153.html
[4] U.S. Food and Drug Administration. Drug Trials Snapshots: TEVIMBRA. May 8, 2024. Accessed March 12, 2025. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-tevimbra.
[5] SUN JM, SHEN L, SHAH MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-771.
[6] LUO H, LU J, BAI Y, et al. ESCORT-1st Investigators. Effect of camrelizumab vs placebo added to chemotherapy on survival and progression-free survival in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: the ESCORT-1st randomized clinical trial. JAMA. 2021;326(10):916-925.
[7] XU J, KATO K, RAYMOND E, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):483-495.

沈琳
主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任
I期临床试验病房主任历任北京大学肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

鲁智豪
主任医师、教授、博士生导师

消化肿瘤内科,主任医师、教授、博士生导师、北京大学肿瘤学博士
美国 Johns Hopkins 医院肿瘤学博士后
国家级重点青年人才
北京市医管局“青苗”人才
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任
2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖(食管癌领域)
北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员

责任编辑:Linda
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评论
04月15日
马利平
漯河市第六人民医院 | 肿瘤科
评估免疫检查点抑制剂单药治疗是否足以满足NOTCH1突变ESCC患者的需求
04月13日
王会宇
青岛市城阳区人民医院 | 放疗科
携带NOTCH1突变的晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者接受替雷利珠单抗治疗较化疗具有显著的总生存(OS)获益。
04月08日
安顺龙
菏泽市中医医院 | 肿瘤内科
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