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杨谨教授:从风险分层到精准破局,HR+/HER2-乳腺癌治疗格局的革新之路

04月10日
来源:肿瘤资讯

2025年3月21日至22日,京城肿瘤春季论坛暨中国医师协会肿瘤医生分会乳腺癌学组年会在北京隆重举行。本次会议聚焦于乳腺癌的精准诊疗及治疗策略的前沿思考,汇聚国内顶级专家共话学科前沿。近年来,随着创新药物的不断问世,乳腺癌治疗领域,尤其是HR阳性晚期乳腺癌,取得了显著的实质性进展。在疗效不断提升的同时,治疗理念也在持续演进。会议期间,【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一医院肿瘤内科杨谨教授接受专访,深度解读当前HR+/HER2-乳腺癌治疗策略的最新进展与未来发展方向。

杨谨
医学博士,主任医师,教授,博士生导师

西 安 交 通 大 学 第 一 医 院 癌 症 中 心 主 任  肿瘤精准研究中心主任、I期临床研究中心医疗主任

中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
陕西省五一巾帼标兵
发表论文50余篇,SCI收录47篇
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项,高校科技进步奖2项

紧随SGBCC之后,2025京城肿瘤春季论坛盛大召开。本次会议中,您围绕早期及晚期HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗进展进行了精彩分享。能否请您具体谈谈当前治疗策略的进展及未满足的需求?

杨谨教授:在2024年HR+/HER2-乳腺癌诊疗领域,早期与晚期治疗策略均取得重要进展。对于早期患者,基于EBCTCG等研究数据,腋窝淋巴结阴性但存在高危生物学特征(如高Ki-67、低分化病理分级)的人群,其五年复发风险可达10%-15%,与N1患者风险相当。这类患者通过CDK4/6抑制剂(如阿贝西利)联合内分泌治疗可显著降低复发风险,NATALEE和MonarchE研究均证实其在淋巴结阳性或高危人群中的早期复发控制价值,但需持续监测长期生存数据。临床决策需结合解剖学与生物学特征:淋巴结≥4个者明确需要强化治疗,而淋巴结1-3个或部分阴性者需综合评估临床高危因素及分子特征,如RS评分与Ki-67的联合应用,但需注意两者一致性仅约三分之一。

新辅助内分泌治疗即便联合CDK4/6抑制剂,仍存在诸多未解之谜,如优选人群、疗效终点界定、治疗时长等。去年有多种新型药物尝试用于新辅助治疗,例如HER2的ADC(T - DXd)单药或联合内分泌、HER3的ADC单药或联合内分泌、化疗及免疫治疗等。今年SGBCC会议对ADC从晚期向早期应用进行了专题阐述。专家认为,新辅助ADC治疗需明确优选人群,如病理分化更差、对化疗相对敏感的人群(如Keynote756和CheckMate 7FL研究中的新辅助化疗联合免疫治疗优势人群)可能更受益;还需关注生物标志物筛选,如HER2、trop - 2、HER3的表达状况。晚期成功的ADC应用于早期时,需平衡安全性,因为其治疗目标是治愈。此外,微小肿瘤残留负荷(MRD)也值得探讨,未来或许可以通过精确的ctDNA 检测个体化指导ADC药物的联合、序贯或用药时间,以实现高效低毒的治疗效果。

对于晚期患者,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍是标准一线方案,其疗效已延伸至侵袭性疾病及严重内脏转移患者,SONIA研究虽提示部分低负荷老年患者可考虑单药治疗,但未能动摇联合方案的核心地位。针对耐药后治疗,精准分层策略日益成熟:PIK3CA突变人群可从PI3K抑制剂联合治疗中获益(如INAVO120研究),而CAPItello-291研究则为CDK4/6经治患者提供新型靶向治疗选择。随着T-DXd在HER2低表达人群的适应症拓展及医保覆盖,临床选择更趋多元化。展望未来,新型口服SERD药物(如EMBER-3研究中的Imlunestrant方案)、PROTACs及新型CDK4抑制剂等创新疗法,有望进一步重塑治疗格局,为特定分子特征人群提供更优解。  

内分泌治疗联合靶向方案已成为晚期HR+乳腺癌治疗的基石。然而,耐药问题仍是临床面临的重大挑战。您认为未来在延长患者生存、改善耐药方面有哪些值得探索的方向?

杨谨教授:内分泌治疗联合靶向方案已成为晚期HR+乳腺癌治疗的基石,然而耐药问题仍是临床面临的重大挑战。要克服耐药,首先需要深入阐明耐药机制,这需要基础学家和转化研究者的共同努力,为我们提供更多答案。

在耐药机制研究方面,我们需要精确了解不同耐药机制(如原发性耐药或继发性耐药)患者在治疗前后组织标本的基因组学变化,这些变化不仅涉及组织标本的基因改变,还可能包括液体活检中血液ctDNA基因组的突变谱变化。对于短期耐药患者,这种突变谱的变化可能在一定程度上有助于我们阐明耐药机制。目前,国际上对CDK4/6抑制剂耐药机制的研究已取得诸多进展,包括细胞周期相关和非细胞周期相关的因素,以及局部免疫微环境等,但真正能够进入临床实践并改善治疗的药物仍然有限。

在克服耐药的策略方面,PAM通路的活化是重要方向之一,包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂以及未来的mTOR和PI3K双阻断等联合治疗策略。针对获得性耐药ER阳性患者,尤其是ESR1突变人群,新型内分泌治疗药物如口服SERD药物的临床研究逐渐取得阳性结果,并有望从CDK4/6抑制剂治疗进展后的后线治疗走向前线。

此外,从术后辅助治疗阶段开始探索耐药机制也至关重要。辅助治疗阶段患者处于无瘤状态,通过个体化的基因检测,特别是循环ctDNA检测,可能更早发现耐药机制。目前,SERENA-6临床研究正在采用类似策略,通过循环检测及早发现ESR1突变,并在一线治疗中将AI转换为camizestrant。如果该研究取得阳性结果,将进一步推动转化研究改变临床治疗模式。

尽管个体化基因检测在临床实践中面临标准化、费用以及病理平台等诸多问题,但无疑是未来精准检测和克服耐药的必由之路。

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