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【中国好声音】主鸿鹄团队JHO刊文：分子胶/PROTACs/RNA降解剂带来血液肿瘤治疗新突破

03月31日

来源：北京朝阳医院血液科

血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）复发难治问题严峻，传统化疗和移植方案存在显著毒副作用。降解剂是一类新型治疗药物，其设计原理是通过利用细胞自身的蛋白质处理系统（不仅包括泛素-蛋白酶体系统，还涵盖自噬-溶酶体系统），特异性靶向并降解细胞内的致病蛋白。目前该领域研究活跃，众多候选药物正处于临床前研究和临床试验阶段。

本报告总结了2024美国血液学会（ASH）上关于降解剂在血液病治疗领域研究的最新进展，于2025年3月5号发表在血液学高水平杂志Journal of Hematology & Oncology（影响因子29.5）上。

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研究内容

目前降解剂类型主要包括分子胶（MG）和PROTAC，同时也涌现出一些新型药物模式，例如以HDZ-C123A为代表的降解剂-抗体偶联物（DAC），以及以SKY-1214为代表的mRNA降解剂。这些化合物大多数利用E3连接酶依赖性机制进行降解。当前临床前研究正在评估创新靶点，其中IRF4、CBP/p300、MALT1、BCR::ABL1、KAT2A/B、IRAK1/4等已被确定为有望拓宽多种血液疾病治疗选择的靶点。
降解剂的临床前研究总结于表1。

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表2概述了2024美国血液学会年会（ASH）上公布的降解剂临床试验结果。BGB-16673靶向BTK（布鲁顿酪氨酸激酶），治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）及慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）目前正在进行1/2期临床试验，总缓解率（ORR）分别达90%及78%。NX-5948同样靶向BTK，针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤的1a/1b期试验ORR为76.7%。AC676（另一种靶向BTK的PROTAC）针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤的1期临床试验已完成60例入组。Cemsidomide靶向IKZF1/3（Ikaros家族锌指蛋白1和3），其治疗非霍奇金淋巴瘤ORR为25%；治疗复发/难治性骨髓瘤ORR为22%。KT-333（通过VHL依赖性机制靶向STAT3的PROTAC）适应症涵盖复发/难治性B/T细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、实体瘤（ST）、大颗粒淋巴细胞白血病/T细胞幼淋巴细胞白血病（LGL-L/T-PLL），其1a/1b期试验数据显示：51例患者的ORR为31.4%。

这些临床试验数据表明，这些降解剂在1期试验中具有良好的安全性和耐受性，并具有显著的治疗反应性。

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除2024 ASH首次公布的首创降解剂外，针对既往已报道的降解剂的最新研究进展也被着重展示，具体数据详见表S1。

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总结

降解剂药物的出现为疾病治疗提供了全新的视角和方法。这一创新技术增强了疾病治疗效果，为那些传统上被认为“不可成药”的靶点带来了希望。

作者介绍

第一作者

李娜

首都医学科学创新中心2024级博士研究生。致力于白血病的临床和转化研究。

通讯作者

盛剑鹏

首都医学科学创新中心多组学平台主任。新加坡南洋理工大学获得免疫学博士学位，师从Klaus Karjalainen教授。长期从事肿瘤免疫学研究，围绕肿瘤微环境的研究主线，将拓扑这一数学概念引申到生物组织研究中，结合高通量测序、空间质谱分析、图像识别、转基因小鼠模型等多学科工具，描绘组织拓扑特征，搭建组织拓扑学交这一叉融合平台，可在保存组织空间信息的同时，描绘单细胞分辨率的蛋白组、转录组图谱，并利用转基因小鼠模型进行科学验证，更加全面、准确的还原组织微环境，解析肿瘤免疫学问题。相关工作以第一/共同第一/通讯/共同通讯作者发表在Immunity（1篇）、Gut（1篇）、Nature Communications（1篇）、Cell Reports（4篇）、IEEE（3篇）等国际权威期刊上，其中15篇IF>10。

通讯作者

主鸿鹄

教授、博导和博士后导师

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
首都医学科学创新中心高级研究员

北京大学博士毕业

国际急性早幼粒细胞白血病基金会委员
中国抗癌协会白血病专委会副主任委员
中国生物工程学会细胞分析专委会副主任委员
从事血液病一线临床工作30年主要学术成就：
第一，创立了“急性早幼粒细胞白血病不化疗的家庭治疗新方案”，根治率>95%【J Clin Oncol (2013) 、N Eng J Med (2014a，2014b)、Lancet Oncol (2018) 、Blood (2016, 2018, 2019) ,J Hematol Oncol (2022) 】
第二，创立了“DAV治疗初诊急性髓系白血病新方案”，缓解率>90%【Lancet Haematol (2022) 】
第三，在国际上首次定义了一种新的白血病类型—RARG重排AML【Leukemia (2018) 、Leuk Res (2019) , Blood Advance (2023) 】以通讯/第一作者发表SCI论文69篇，最新总IF: 1064分，F1000论文1篇。论文发表在《N Eng J Med》(2篇)、《Lancet Oncol》、《Lancet Haematol》、《J Clin Oncol》、《Blood》（5篇）、《Leukemia》等。国际大会特邀/口头报告12次，主持9个国家级和省部级课题（1个国家重点研发、5个国自然、3个省部级重点课题），总科研经费>4000万。研究成果写入12个国际/中国白血病指南/共识。作为执笔人参与4个中国白血病指南的制定，研究成果2次入围《中国临床肿瘤学年度十大进展》。国际检索及分析机构Healsan Consulting LLC和Stork统计了全球白血病领域在2015-2020年发表的SCI论文，位居白血病领域中国最有影响力学者排行榜位列第二名

原文

Li N, Sheng J, Zhu HH. Breakthroughs in treatment for hematological malignancies: latest updates on molecular glue, PROTACs and RNA degraders from ASH 2024. J Hematol Oncol. 2025;18(1):26. Published 2025 Mar 5. doi:10.1186/s13045-025-01674-6

科室简介

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【科室简介】首都医科大学附属北京朝阳医院血液科是国内知名的血液病中心、国家血液系统疾病临床医学研究中心北京分中心、北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心。科室人才梯队配置合理，其中教授／主任医师10人，副教授／副主任医师9名，医生38人，90%以上取得博士学位。主鸿鹄教授担任科主任。

科室诊疗特色鲜明，以多发性骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤为重点。自上世纪70年代以来，主要针对多发性骨髓瘤进行专项研究，获得国家及省市科研课题多项，牵头制定行业标准及共识，积极推动国内骨髓瘤的规范化诊疗，是国内极负盛名的骨髓瘤诊疗中心，在骨髓瘤诊疗方面处于国内较为领先地位，并与欧美等国家建立了长期友好合作关系。陈文明教授作为中国骨髓瘤领军人物荣获亚洲骨髓瘤网络（AMN）“杰出服务奖”（2024年）。

白血病和淋巴瘤亚专科特色鲜明，学科带头人、科主任主鸿鹄教授在国际上首创了“急性早幼粒细胞白血病的家庭口服治疗新模式”和“急性髓系白血病一线诱导DAV新方案”，目前聚焦在采用国际最新的技术手段、以靶向口服药物和免疫治疗为引领，在提高生存率的同时提高患者的生活质量。目前成为国内老年白血病和复发难治白血病患者首选的治疗中心之一，吸引了大量来自全国各地的患者。

科室科研实力较强，拥有博士/硕士生导师5人，目前在站博士后7名，在读博士生8名。2024年我科新获批国家自然科学基金4项、北京市扬帆计划1项、北京市自然科学基金2项、国家博新计划2项、国家博后面上项目2项、北京市博后基金1项、北京市海聚人才1人、北京市培育人才1人、首都医科大学卓越博后计划2人，获批科研经费逾1000万元。目前现有科研经费4000余万。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-JK