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【医施荟】认识新对手，恶性血液病中的IDH1突变-MDS治疗篇

2024年09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第一期：认识新对手，恶性血液病中的IDH1突变-机制篇
 第二期：认识新对手，恶性血液病中的IDH1突变-AML治疗篇

本期目录(第三期）
● IDH1突变MDS的疾病特点
● IDH1突变对MDS预后的影响
● IDH1突变MDS患者治疗现状
● 新型疗法艾伏尼布用于IDH1突变MDS治疗

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化¹。根据流行病学数据统计，全球人群中MDS的发病率正在逐年上升²。中国上海年平均新发发病率为1.51/10万人，MDS多见于老年人，18-34岁、35 - 59岁、≥60岁人群年发病率分别为0.34/10万人、1.09/10万人、3.97/10万人³。与西方国家相比，包括中国在内的亚洲患者更多地分布在中、高、极高危人群中⁴。

IDH1突变MDS的疾病特点

随着近年来基因组测序在血液病领域的广泛应用，我们对包括IDH1在内的许多基因突变有了更加深入的认识。
不同报道中我国MDS患者中的IDH1发生率为1.73%～5.56％ ^5,6,7。IDH1突变在较高风险MDS中的发生率更高，且与更高的MDS疾病负荷有关^8,9。其常与DNMT3A、ASXL1和SRSF2等共突变¹⁰。携带IDH1突变的高风险MDS患者更容易发生AML转化 ¹¹。尤其当IDH1作为髓系肿瘤的初始突变出现时，其往往与疾病发展有关¹²。

IDH1突变对MDS预后的影响

IDH1突变与MDS较短的PFS/OS有关，有研究^4,13,14发现IDH1突变、染色体核型风险、IPSS-R风险是MDS的独立不良预后因素。2014年，瑞金医院与上海市第六人民医院联合完成了国内首个大样本MDS测序分析及预后模型研究。对196名MDS患者进行了下一代测序。结果表明，EZH2、IDH1/IDH2、RUNX1、STAG2和TP53突变可作为独立的不良预后因素。因此，建立了一个新的IPSS-RM系统，结合临床参数和分子信息，以更好地对MDS中的预后组进行分层。
2016年，日本一项研究¹⁵对699例MDS患者进行靶向深度测序，结果表明：FLT3、PTPN11、WT1、IDH1突变等在继发性急性髓系白血病（sAML）中富集，与更快进展为sAML和更短的OS相关。
2022年，MDS预后国际工作组（IWG-PM）报道通过研究全球24个中心新诊断的2957例MDS患者，中位随访3.8年，构建了一个基于网络的新预后评估工具（http:/mds-risk-model.com），即IPSS-M评分^16,17。最新版本的IPSS-M纳入了分子基因突变（例如IDH1和IDH2），以指导MDS的风险分层和治疗决策。相较既往传统评分系统，IPSS-M更适合于基因组时代下预测MDS转白风险、无白血病生存及总生存期。

图1.png

有报道显示94%的MDS患者至少有一个致癌突变。46%的患者被IPSS-M模型重新分配风险级别。当考虑到突变时，74%重新分配的患者被提升到更高的风险级别¹⁸。

IDH1突变MDS患者治疗现状

在目前的治疗模式下，IDH1突变MDS患者的生存期存在改善的空间。浙大一附院一项回顾性队列研究⁵纳入108例新诊断的MDS患者（6例IDH1突变），其中男64例，女44例，中位年龄54岁。染色体危险分层根据IPSS评分系统，有染色体检测结果的共106例，其中低危组72例，中危组21例，高危组13例。对低危患者主要运用支持治疗，而对高危患者运用传统化疗（如CAG、HAG、IA）或地西他滨去甲基化治疗。结果表明IDH1突变组中位OS仅165天，显著短于非突变组的740天（P=0.023）。
浙大一附院一项荟萃分析¹⁹纳入了7项研究（美国2项，德国1项，亚洲4项）共1782例MDS患者（其中111例IDH1/2突变），其中男1143例，女639例，年龄范围18-98岁。治疗方式包含低剂量化疗、联合化疗、保守和支持治疗等。结果表明：IDH1突变在总生存期的HRs为2.21（95% CI, 1.45-3.38），无白血病生存（LFS）的HRs为2.65（95% CI, 1.53-4.59），提示IDH1突变的存在是OS的不良预后因素。

新型疗法艾伏尼布用于IDH1突变MDS治疗

2023年10月FDA批准艾伏尼布片用于治疗IDH1突变的R/R MDS，该申请已获得优先审查、突破性疗法认证和孤儿药认定²⁰。这是艾伏尼布在IDH1突变癌症领域的第五项适应症²¹，是第一个也是唯一一个获批的针对这一分子定义亚群中诊断为 R/R MDS 患者的靶向疗法²²。IDH1抑制剂受到国内外权威指南（CSCO、NCCN等）^23,24推荐用于MDS的治疗。

AG 120-C-001研究（NCT02074839）²⁵

AG120-C-001是一项单臂、多中心、剂量递增+队列扩增研究，入组的258例恶性血液病患者中19例为携带IDH1突变的R/R MDS患者，接受艾伏尼布500 mg PO QD，中位治疗时间9.3个月，18例患者可进行疗效评价，CR率为38.9%。既往研究²⁶结果表明，高危R/R MDS患者的中位OS持续时间为5.6个月，1年和2年OS率仅28.9%和15.3%。而在AG120-C-001研究中，中位OS持续时间为35.7个月，1年和5年OS率分别为 86.9% 和 46.3%。重要的是在基线时依赖输血的11例患者中，8例（72.7%）摆脱输血依赖。8例患者（42.1%）发生了TRAE，几乎全部为轻-中等级别，未发生因TRAE停药。基于AG120-C-001研究数据，FDA于2023年10月23日批准了艾伏尼布治疗IDH-1突变复发难治MDS成人患者的适应症²⁰。

IDIOME研究（NCT03503409）^27,28

“临床使用的去甲基化药物（HMA）如阿扎胞苷和地西他滨需要DNA复制和嘧啶补救途径的酶来合成DNA，以发挥其作用。艾伏尼布可以触发嘧啶补救途径的转录上调。因此，艾伏尼布使 IDH1突变型AML对阿扎胞苷更加敏感，从而诱导深度和持久的缓解²⁹。”
2024EHA年会公布了艾伏尼布在IDH1突变MDS人群中开展的IDIOME研究^27,28的最终分析结果，为临床提供了重要参考。IDIOME研究评估了艾伏尼布在3个MDS队列中的应用情况：A队列：HR-AZA治疗失败（R/R）；B队列：一线治疗HR-MDS；C队列：LR-EPO治疗失败。研究目的是评估艾伏尼布在HR-MDS队列的ORR以及在LR-EPO治疗失败队列的安全性。所有患者均接受艾伏尼布500 mg PO QD。在B队列中，若艾伏尼布治疗3个周期后未达缓解，则联合阿扎胞苷治疗。
在2019年3月至2023年2月期间，共筛选了64例患者，其中48例患者纳入研究（A、B、C队列分别为22、23和3例），其中43例患者可评价主要终点。队列A,B,C的中位年龄分别为78,76和78，队列A IPSS评分中危-2 为64%和高危36%，队列B 中危-2为65%和高危35%，队列C低危为33%，中危-1为67%。令人印象深刻的是在队列B中，ORR达到78.3%，CR率达到47.8%。mCR+HI率为17%。仅3例患者在3周期后联合AZA治疗，但未获得进一步缓解。中位随访25.2个月，中位OS和DOR均未达到，12个月OS率为91.3%。安全性：9例患者发生与治疗相关的不良事件，主要是分化综合征，在所有病例中均可逆。此研究提示，艾伏尼布单药治疗伴有IDH1突变MDS患者可实现较高的缓解率，且治疗相关的不良事件发生率低。在初治HR-MDS患者中观察到的高OR率和OS延长，表明艾伏尼布单药治疗可作为伴有IDH1突变HR-MDS患者包括HSCT候选者的一线治疗方案。

图2.jpg

艾伏尼布+维奈克拉±阿扎胞苷用于MDS治疗³⁰

NCT03471260是一项单臂，多中心，Ib/II期研究³⁰，按照干预措施，研究分为4个剂量级别组。在入组31例可评价患者时，患者中位年龄67岁，其中9（29%）例患者为MDS/MPN患者。
总体人群中， Ivo+Ven±Aza 大多数（91%）不良事件为1级或2级， IVO + VEN ± AZA 的耐受性与 IVO + AZA 或 AZA + VEN 报告的耐受性相当。鉴于在 DL4（IVO + VEN 800 mg + AZA）和 DL3（IVO + VEN 400 mg + AZA）接受治疗的两名患者中观察到的长期骨髓抑制现象，因此选择了 DL3 作为推荐的第二阶段剂量。研究未达到最大耐受剂量。MDS/MPN患者的复合CR（CR+CRi+CRh）为100%，中位总生存期42个月

正在进行中的研究³¹

图3.jpg

专家点评

佟红艳教授：MDS的治愈之路曲折而艰辛, 虽然近年来MDS的治疗取得了一定的进展, 但高危患者中位生存期短，预后差，缺乏有效治疗手段的局面并没有得到根本的改变。因此，探索新的分子预后标志，完善现有的预后评分系统对MDS患者有重要意义, IDH1和2基因突变与MDS的关系自2010年起被关注, 我们中心数据显示，IDH1基因突变率为5.56％，IDH2基因突变率4.63％，IDH1基因突变组OS时间比非突变组短(中位数165比740 d，P=0．023)，而IDH2基因突变组与非突变组差异无统计学意义(P=0.171)。在今年EHA年会上的一项口头报道中，23例艾伏尼布联合（3例）或者不联合阿扎胞苷治疗初治较高危MDS的数据令人影响深刻，患者总体缓解率达到78%，中位随访25.2个月，中位OS尚未达到，1年OS率91.3%。我们也期望在这个关注度较少的疾病领域，对分子机制，预后评分，新型疗法的研究能够不断取得突破，助力MDS成为一种可防，可控甚至可以治愈的疾病。

佟红艳教授

博士，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科执行主任、淋巴瘤中心主任、骨髓增生异常综合征(MDS)中心主任
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常务委员及MDS工作委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常务委员
中国环境诱变剂学会致突变委员会常务委员
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医师协会血液科医师分会委员会常务委员，MDS/MPN学组组长
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医学会血液学分会常务委员
主持国家自然科学基金面上项目4项，省、部级重点项目、省杰青项目等7项;以第一或通讯作者发表在JCI,HAEMATOLOGICA,Cancer Sci, SCI REP,JTranslational Med等SCI论文60余篇;作为主要完成人，获得国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖7项。

金洁教授：目前研究者和临床医生对MDS中IDH突变对预后的影响看法较为一致。IDH1和IDH2突变对MDS的预后存在差异。多项数据表明，IDH1突变可以作为一个独立的预后因素，IDH1突变通常预示患者可能需要输血、生存质量较差，并且更快向白血病转化。而IDH2突变则不影响总生存期，也不加速向急性髓系白血病转化。随着对MDS中分子异常作用理解的加深，新的预后评分系统如IPSS-M评分系统，已经纳入了这些分子学异常，包括IDH1突变。在复发难治MDS患者中，83.3%的患者对艾伏尼布单药治疗有反应，完全缓解率达38.9%，生存期达到35.7个月，这与既往复发难治MDS的临床结局形成了鲜明对比。道阻且长，行则将至。包括靶向药物在内的新型疗法的蓬勃发展，必将为MDS患者治愈创造更多可能。

金洁教授

医学博士，教授，博士生导师
享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任
浙江大学血液肿瘤(诊治)重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人中
国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
CSCO中国抗白血病联盟副主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任
委员浙江省医师学会血液学分会会长
在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文290余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项

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本文转自：CCMTV

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