首页 > 文章详情

CAR-T细胞疗法用于实体瘤：三大挑战与创新解决方案

03月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CAR T细胞疗法自问世以来，在血液恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展，尤其是在急性淋巴细胞白血病（ALL）等疾病的治疗中展现了显著疗效。然而，如何将这一免疫疗法扩展到实体瘤领域，一直是科学家们面临的巨大挑战。美国纽约水牛城Roswell Park综合癌症中心的Renier Brentjens博士，是这一领域的领军人物，他详细分析了影响CAR-T细胞疗法在实体瘤中应用的三大关键障碍，并探讨了当前科学界正在探索的创新解决方案。

影响CAR-T应用于实体瘤的三大障碍：靶抗原异质性、免疫抑制微环境及纤维化结构

Brentjens博士指出，CAR-T细胞疗法之所以在血液恶性肿瘤（如白血病和淋巴瘤）中取得成功，部分原因是血液肿瘤的靶抗原相对稳定，且血液肿瘤是位于淋巴结和骨髓等组织中，免疫细胞容易接触到肿瘤细胞。以急性淋巴细胞白血病为例，绝大多数肿瘤细胞都表达CD19蛋白，CAR-T细胞能够有效识别并摧毁这些表达CD19的肿瘤细胞。然而，当我们将CAR-T细胞疗法应用于实体瘤时，情况就变得复杂得多。实体瘤存在的三大核心问题——靶抗原异质性、免疫抑制微环境以及纤维化结构，使得传统的CAR-T细胞疗法面临诸多阻碍。

首先，靶抗原异质性是实体瘤与血液肿瘤的显著区别之一。在血液恶性肿瘤中，靶抗原表达通常比较一致，因此免疫疗法的效果较好。然而，实体瘤中靶抗原的表达往往不一致，以结肠癌为例，一些癌细胞可能表达癌胚抗原（CEA），而另一些癌细胞则不表达，这种异质性使得CAR-T细胞难以准确攻击所有的癌细胞，导致治疗效果大打折扣。

其次，实体瘤的免疫抑制微环境也是一个重大障碍。实体瘤往往能够招募大量的免疫抑制细胞，这些细胞能够抑制CAR-T细胞的活性，阻碍它们发挥作用。

此外，肿瘤微环境中的成纤维细胞还会形成纤维化结构，将肿瘤与外界隔离开来，使得CAR T细胞难以有效浸润到肿瘤内部，进一步降低疗效。

克服挑战的创新策略：双靶向CAR-T细胞与“装甲”CAR-T细胞

针对这些挑战，科学界正在探索一系列创新策略，旨在提高CAR-T细胞疗法在实体瘤中的有效性。Brentjens教授介绍说，其中一个较为直接的策略是开发双靶向CAR-T细胞，即在同一个T细胞上装备两种不同的受体，以同时针对肿瘤细胞的两种不同靶标。这种方法可以在一定程度上减少肿瘤细胞逃逸的风险，提高CAR T细胞的治疗广度。然而，由于实体瘤靶标的异质性普遍存在，即使是双重靶向的CAR-T细胞也无法完全解决这一问题。比如，如果一个靶标的表达是异质的，那么另一个靶标也可能存在异质性，这意味着这一策略虽然有一定前景，但还无法彻底解决问题。

更具前瞻性的一项策略是开发“装甲”CAR-T细胞。这种CAR-T细胞不仅能够识别肿瘤细胞表面的靶抗原，还可以分泌促炎性细胞因子，增强抗肿瘤的免疫反应。具体而言，当装甲CAR T细胞浸润到肿瘤组织中时，它们会释放促炎性细胞因子，如IL-12或IFN-γ，这些因子能够逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，协同对抗肿瘤细胞。这一策略的原理与免疫检查点抑制剂的作用类似，即通过解除免疫抑制，使免疫系统重新识别并攻击癌细胞。Brentjens认为，装甲CAR-T细胞可能是未来CAR-T疗法在实体瘤治疗领域的一个重要发展方向。

另外，针对肿瘤微环境中的成纤维细胞也是一个重要的研究方向。成纤维细胞是实体瘤纤维化结构的主要组成部分，通过靶向这些成纤维细胞，研究人员希望能够打破肿瘤的屏障，使CAR-T细胞更容易进入肿瘤内部，发挥作用。

联合疗法的探索

除了开发更强大的CAR T细胞外，研究人员还在积极探索CAR-T疗法与其他治疗手段的结合，以增强疗效。例如，CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂的联合使用成为当前研究的一个重要方向。免疫检查点抑制剂可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制，使CAR-T细胞能够更加有效地攻击肿瘤细胞。此外，研究人员还尝试将CAR-T细胞与常规化疗药物结合使用，以提高疗效。

参考文献

https://www.onclive.com/view/investigators-are-making-headway-bringing-car-t-cell-therapy-to-solid-tumors

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda