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寻根溯源 | 急性髓系白血病（AML）伴KMT2A重排与幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的诊断陷阱

03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是一种罕见的儿童髓系增殖性疾病，通常在婴儿期或幼儿期发病，以单核细胞增多为特征。急性髓系白血病（AML）也是儿童期罕见的异质性疾病，其中赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）重排的AML占儿童AML的15%~20%，且在婴儿中更为常见。尽管KMT2A重排的AML和JMML在临床表现上存在重叠，如发病年龄和单核细胞增多，但它们的发病机制和遗传学特征不同，治疗策略也各异。因此，准确及时的诊断至关重要。

近期，Case Reports in Hematology杂志报告了一例 20 个月大的患儿，临床表现为嗜睡、反复感染、瘀斑，以及明显的肝脾肿大。初步检查后怀疑为JMML，免疫表型分析显示存在异常单核细胞增多，但无原始细胞增多。进一步的细胞遗传学和分子诊断发现KMT2A重排，最终被确诊为AML。

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病例介绍：单核细胞增多背后的诊断挑战

患者为一名20个月大的女孩，既往健康。因1个月的乏力、反复呼吸道和耳部感染，以及2周的皮肤瘀斑和紫癜就诊。体格检查发现患者有广泛的皮肤瘀斑，肝脾肿大明显。实验室检查显示白细胞计数显著升高（203×10⁹/L），贫血（血红蛋白70 g/L），血小板减少（36×10⁹/L），外周血单核细胞计数高达16×10⁹/L。此外，患者血红蛋白F水平略高于同龄儿童（2.5%）。外周血涂片显示白细胞增多，其中40%的细胞为异常单核细胞和早幼单核细胞，但未发现外周血原始细胞增多。结合患者的年龄和临床表现，初步怀疑为JMML。荧光原位杂交（FISH）检测未发现BCR::ABL1融合基因和7号染色体单体或7q缺失。分子检测发现CBL和EZH2基因存在可能致病的变异，但未检测到KRAS、NRAS、PTPN11或NF1基因的变异。
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图1. 外周血和骨髓涂片
(a)外周血显示成熟的粒细胞系，伴有畸形单核细胞，所有阶段均代表成熟的中性粒细胞; (b)骨髓抽吸物显示原始细胞和形态学异常的前单核细胞占优势，免疫表型鉴定为单核细胞的异常膨胀

治疗经过：从初步诊断到分子监测的全程管理

为进一步明确诊断，进行了骨髓穿刺和活检，以及皮肤活检以排除CBL胚系突变。骨髓活检显示骨髓增生极度活跃，正常造血减少，被左移的粒系细胞、频繁的单核细胞和增加的早幼单核细胞所替代。免疫组化显示大量细胞表达单核细胞标志物CD14、PGM1、弱CD33和髓单核细胞标志物KP1，未发现细胞表达幼稚标志物TdT、CD34、CD10或CD117，也未发现B细胞或T细胞增多。尽管骨髓活检结果未明确诊断，但病理学家认为与JMML的临床诊断相符。然而，经验丰富的血液科医生对骨髓涂片的形态学评估发现以原始细胞和异常早幼单核细胞为主的单核细胞浸润，提示诊断存在分歧。随后紧急进行KMT2A FISH检测，确认存在KMT2A基因重排，最终诊断为KMT2A重排的AML。

后续细胞遗传学报告确认存在t(11;19)(q23;p13.1)异常克隆，RNA基础的NGS检测发现KMT2A::ELL融合基因。基于该融合基因序列，设计了针对患者的RT-qPCR检测方法用于分子残留病（MRD）监测。患者按照英国儿童AML治疗指南开始治疗，达到完全血液学缓解，但分子MRD监测仍为阳性，随后接受了氟达拉滨、阿糖胞苷和柔红霉素（FLA-IDA）的强化化疗，并在首次完全缓解期进行了异基因造血干细胞移植。移植前后的骨髓穿刺分子MRD监测结果均为阴性。
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图2. 通过KMT2A::ELL进行分子MRD监测

寻根溯源：KMT2A重排AML与JMML的鉴别要点

本例患者为KMT2A::ELL融合基因阳性的婴儿AML，最初表现为类似JMML的临床特征。尽管免疫分型在单核细胞AML中可能无法识别原始细胞，但本例中诊断的难点在于存在CBL基因突变（JMML中约15%存在该突变），结合患者的发病年龄、异常单核细胞增多、无原始细胞增多、脾肿大和血红蛋白F升高，增加了诊断的复杂性。若未在初始检查中发现KMT2A重排，患者符合2016年世界卫生组织（WHO）JMML分类标准（当时适用的指南）。

表1. 根据2016年WHO分类的JMML诊断标准（当时使用的指南）

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然而，KMT2A基因重排在JMML中不存在，而KMT2A重排的AML在儿童AML中较为常见，占15%~20%，且在婴儿中更为频繁，约占2岁以下儿童白血病的50%。KMT2A重排的婴儿AML可能表现为肝脾肿大和低原始细胞计数，类似JMML。KMT2A::MLLT3融合基因是儿童KMT2A重排AML中最常见的类型，占46%，且常表现为单核细胞特征，可能误诊为JMML。

本病例中，CBL基因突变可能是一个误导因素，但CBL突变在AML中也可出现，尽管在急性淋巴细胞白血病（ALL）中较为罕见。此外，本例中骨髓形态学评估存在分歧，提示在单核细胞AML中，早幼单核细胞应被视为原始细胞等价物，但由于急性单核细胞白血病的白血病细胞在形态学和免疫表型上可能与正常单核细胞重叠，诊断具有一定挑战性，且需要经验丰富的血液科医生进行形态学检查。由于单核细胞增殖可能仅表现为单核细胞浸润，而非典型的髓系原始细胞，免疫分型可能无法提供帮助。

总结

本病例强调了在婴儿出现不典型单核细胞增多时，需考虑KMT2A重排AML的可能性，即使原始细胞比例低或缺失。经验丰富的血液科医生进行的形态学检查至关重要，因为免疫分型在单核细胞AML中可能无法提供明确的诊断依据。然而，由于单核细胞AML的形态学检查仍具挑战性，建议在可疑病例中尽早进行细胞遗传学检查，特别是针对KMT2A基因重排的FISH检测，以明确诊断。2022年WHO更新的JMML诊断标准也强调了细胞遗传学检查的重要性。此外，本病例还展示了在没有白血病相关免疫表型的情况下，分子MRD监测在AML治疗中的重要性，通过针对患者特异性的引物/探针进行RT-qPCR检测，有助于识别持续MRD阳性的AML，从而需要强化治疗和异基因移植。

考一考你：

关于KMT2A重排AML与JMML的诊断和治疗，以下哪项描述是正确的？

A. 在本病例中，患者最终被诊断为KMT2A重排AML，是因为骨髓涂片中发现了大量原始细胞。

B. KMT2A重排的AML在婴儿中较为常见，且通常表现为单核细胞增多，这与JMML的临床特征有显著重叠。

C. 2016年WHO分类标准中，JMML的诊断允许存在KMT2A基因重排。

D. 在本病例中，免疫表型分析未能识别出KMT2A重排，因此细胞遗传学检测在诊断中并不重要。

上一期《【寻根溯源】Asciminib治疗停药后，慢性髓性白血病患者或可实现持久缓解：两例案例报告揭示潜在治疗新策略》的答案是C

参考文献

Liesbeth Vanheeswijck et al; Pitfalls in Diagnosis: JMML versus KMT2A Rearranged Juvenile AML;Case Reports in Hematology;https://doi.org/10.1155/2024/7151394

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

03月16日

蒋从飞

响水县人民医院 | 肿瘤科

内容精彩，很有帮助。

03月15日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是一种罕见的儿童髓系增殖性疾病

03月13日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅