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2025南北汇｜中科院肿瘤医院团队揭示PTCH2促进早发性乳腺癌发生机制

06月26日

整理：肿瘤资讯

2025年3月7日，南北汇-第七届乳腺肿瘤论坛在上海盛大召开。本次会议由上海市抗癌协会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会等单位联合主办，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组参与，复旦大学附属肿瘤医院、中国医科大学附属第一医院共同承办。

在大会首日上午的“原创中国 1”专场中，中国医学科学院肿瘤医院李春晓教授及其团队带来了题为《PTCH2促进乳腺癌早发的机制研究》的精彩报告，系统解析了PTCH2基因在早发性乳腺癌中的关键作用，为乳腺癌精准防治提供了新思路。

报告专家：李春晓教授

早发性乳腺癌的临床挑战

我国年轻乳腺癌患者比例显著高于欧美国家（占比近 2 倍），且面临超声与 X 射线敏感性差、高侵袭性临床病理特征，以及外形修复、生育需求等临床难题。遗传性乳腺癌虽占 5%~10%，但现有遗传易感基因谱无法充分解释我国乳腺癌早发机制，探索新型易感基因迫在眉睫。

人群队列研究：PTCH2基因的多维度解析

研究纳入 717 例不同年龄段乳腺癌患者，发现≤35 岁患者胚系突变负荷较＞35 岁群体近两倍。团队首次鉴定出与早发性乳腺癌相关的新基因PTCH2，其p.S391X 截短突变型胚系突变在早发性乳腺癌人群中显著富集。

进一步分析发现，PTCH2 作为 Hedgehog 通路经典的细胞膜抑制分子，负责阻断 Hedgehog 通路信号从细胞外向细胞内传递。

PTCH2的p.S391X 突变是东亚人群特有致病突变类型

基因功能特性：p.S391X 突变破坏 PTCH2 的 12 次跨膜结构，且为东亚人群特有突变，在年轻群体中比例更高。

PTCH2在多种族裔中与早发性乳腺癌有关

多族裔关联验证：通过gnomAD数据库分析，PTCH2 突变注释有15种非温和突变类型，欧美白人人群突变类型更复杂、频率更高；基于白人为主的 TCGA 数据分析显示，PTCH2低表达组早发性乳腺癌患者早期生存率显著降低，提示PTCH2在多种族裔中均与早发性乳腺癌相关。

PTCH2具有抑癌基因特点

抑癌基因特性佐证：大数据分析显示，PTCH2 在多数肿瘤中表达降低，且其低表达的乳腺癌患者总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、无复发生存期（RFS）更差，符合抑癌基因特征。

PTCH2在上皮细胞中特异性高表达

单细胞数据集分析表明，PTCH2 在人乳腺上皮细胞、小鼠出生后乳腺上皮细胞中高表达。

从动物模型到细胞水平的功能验证

小鼠模型研究

构建 PTCH2 敲除小鼠模型发现，3~4 周龄 PTCH2 缺失组小鼠乳腺导管延伸更快，但青春期后发育优势消失，最终导致早期成年小鼠乳腺导管发育不良，但单纯 PTCH2缺失不会造成小鼠乳腺癌的发生。

进一步利用 MMTV-PyMT 自发乳腺癌小鼠模型发现，PTCH2 缺失对小鼠乳腺癌发展及OS具有明显调控作用，且存在剂量效应 —— 杂合子表型介于野生型与纯合型之间，同窝雌性小鼠中，PTCH2 敲除组肿瘤数量与体积均显著大于野生型。

细胞水平验证

PTCH2 缺失可促进乳腺癌细胞及乳腺上皮细胞增殖，激活细胞周期进程。生存分析显示，PTCH2 主要与 Luminal A 型乳腺癌生存相关，与 Basal 型、Luminal B 型亦有一定关联，经多种乳腺癌细胞系验证，结果与临床生存数据一致。

PTCH2缺失促进乳腺癌进展的探索策略

团队通过“大数据分析+细胞系研究+小鼠模型+分子互作探究+抑制剂筛选”多维策略，深入探究并揭示了 PTCH2 的促癌机制。研究发现，PTCH2 缺失会激活细胞质中的 MAPK、PI3K/mTOR 通路，同时对细胞核内 AP-1 转录因子复合体通路进行调控。

具体而言，本研究在多个层面取得关键成果。在人群水平上，发现了 PTCH2 与早发性乳腺癌之间存在关联；在细胞和小鼠水平进一步确认，PTCH2 具有促进早发性乳腺癌发展的功能；在细胞和动物模型水平，还明确了 PTCH2 通过调控 JAK1-AP-1 通路来促进早发性乳腺癌细胞增殖的机制。这一系列研究成果，从不同角度深入剖析了 PTCH2 在早发性乳腺癌发生发展过程中的作用，为后续针对早发性乳腺癌的研究和治疗提供了重要的理论依据。