2025年3月1日，备受关注的第22届中国肺癌高峰论坛在广州隆重召开。本届论坛由广东省医学科学院&广东省人民医院、广东省肺癌研究所、广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组、广东省医学会肺部肿瘤学分会联合主办，聚焦“肺癌新型治疗的机遇与挑战”相关议题，全国专家深度交流，共同探讨并达成共识，推动中国肺癌诊疗的规范化发展。
其中，双特异性抗体篇由王绿化教授、韩宝惠教授、宋勇教授主持，杨帆教授发表主题演讲，全国20位专家学者针对4个热点话题展开讨论，吴一龙教授汇总提炼并达成共识。本篇章的交流充分体现了双特异性抗体在肺癌治疗领域的前瞻性地位以及广阔的探索空间。
基于此，「肿瘤资讯」特将本届论坛中“双特异性抗体”的相关内容摘要如下，以助读者及时掌握前沿动态，了解临床实践和临床研究的进一步探索方向。
共识篇 · 肺癌新型治疗方法中国专家共识
（来源：CTONG官方微信平台）
广东省人民医院 吴一龙 教授在本环节发表了主题演讲，分别围绕抗体偶联药物、双特异性抗体、临床试验的内容进行了梳理和总结。
双特异性抗体可分为三大类，分别为双特异性T细胞接合器（T cell engager）、双免疫检查点抑制剂（Dual checkpoint）、免疫检查点与信号通路抑制剂（checkpoint and pathway）。
纵观免疫双抗在肺癌领域的关键研究进展，PD-(L)1/VEGF、PD-L1/CTLA-4、PD-L1/TGF-β、PD-L1/TIGIT、DLL3/CD3等靶点的组合是热门的研发方向，许多双抗已经进入临床探索阶段。
目前国内有2款已获批上市的免疫双特异性抗体。依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）可用于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗，卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）亦在NSCLC领域布局了多个相关临床研究。
（来源：现场照片）
对于EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者，HARMONi-A研究首次证实了PD-1/VEGF双特异性抗体联合化疗可带来显著生存获益，降低了54%的疾病进展或死亡风险；一项Ⅱ期单臂试验则探索了PM8002/BNT327在此类人群中疗效与PD-L1表达水平之间的相关性。另外，PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白在肺鳞癌治疗中的作用得到了初步证实，Ⅱ期临床试验正在陆续开展。
共识篇中，吴一龙教授公布了会前调研的结果，高达68.7%的医生表示在临床实践中使用过双特异性抗体治疗肺癌患者，其中77.2%的医生认可肺癌诊疗中双特异性抗体的疗效。
此外，许多双特异性T细胞接合器目前正在开发中，更多靶点组合的探索亦是未来重要的研究方向。
（来源：现场照片）
• 目前证据显示，一些双抗药物在肺癌的治疗中显示出积极的疗效，安全性相对较好，应加速相关临床试验尤其是3期确定性临床试验的开展
• 目前靶点选择仍显局限，建议探索更多的靶点，尤其是特异性强的靶点
（摘自《肺癌新型治疗方法中国专家共识》）
谈到对一线肺癌标准治疗和临床试验考虑，吴一龙教授再次提及了HARMONi-2研究，表示其挑战了先前最佳疗法并在无进展生存期（PFS）上取得了显著的阳性结果，具有重要意义。其更进一步的探索仍在继续，一项全球多中心Ⅲ期临床研究——HARMONi-7研究已经启动，将比较依沃西单抗与帕博利珠单抗在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者一线治疗中的疗效，这一研究方案将于2025年ELCC会议上公布。
• 开展对照性研究，必须选择目前相应临床场景下最佳标准治疗作为对照组
（摘自《肺癌新型治疗方法中国专家共识》）
对于双特异性抗体的发展趋势，吴一龙教授总结道，当前第二波研究高潮正在出现，尤其是基于PD-(L)1和VEGF靶点的研究布局非常丰富，并且抗体的组成将更加多元化，未来具有无限的探索空间，可能重塑癌症治疗的格局。
（来源：现场照片）
主题演讲
双特异性抗体的辉煌时代是否到来？
（来源：CTONG官方微信平台）
北京大学人民医院 杨帆 教授 在本环节发表了主题演讲，从理论优势、开发考量、临床数据以及研究布局四个视角进行了解析。
双特异性抗体能够介导免疫细胞杀伤肿瘤、增强免疫细胞激活，通过双靶点阻断防止耐药，具有更强特异性、更强靶向性、更强内吞作用，同时结合不同抗原的特性亦可使其降低脱靶毒性。
从研发布局来看，双特异性抗体的时代已然开启，当前已有超过200种双抗在研，50%的双抗药物处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验阶段或已经获批，尤其在肺癌治疗领域有着不少“先行者”，如依沃西单抗、埃万妥单抗、Tarlatamab等。正在探索的组合种类亦极其丰富，基于以上理论优势+多组合研发方向，双抗的辉煌时代“呼之欲出”。
从开发的难度来看，双抗显然面临比单抗更多的考量因素，其流程和结构更加复杂、产率低、成本耗费高。免疫偶联物的成功批准率为9.2%，而双抗仅有5.8%。当前部分双抗选用了经过临床验证有效的较为成熟的靶点，亦引来了蜂拥的追随者。例如：继依沃西单抗之后，有14款PD-(L)1/VEGF双抗在临床开发之中，这也造成了“同质化”创新和“保守式”发展的风险。
（来源：现场照片）
在FDA和NMPA的指导下，双抗的研发需以临床价值为导向，解决单抗不能解决的问题。例如：在驱动基因阴性NSCLC中，后线治疗需要克服PD-(L)1原发或获得性耐药；一线治疗需要证实疗效优于当前的标准治疗——这一领域内依沃西单抗已经取得阳性结果；围术期治疗中，双抗相较于单抗需要有病理缓解的提高，在现有的临床数据中已初见端倪。因此，从研发和研究数据的角度，双特异性抗体仍需在更多的应用场景下求索前行。
（来源：现场照片）
纵观肺癌领域Ⅱ期及Ⅲ期临床研究布局以及各个主要厂家的研发管线，可见包括Non-AGA NSCLC免疫一线、AGA NSCLC靶向治疗一线、SCLC一线等众多细分领域，皆有基于不同靶点组合、不同MOA的双特异性抗体药物在研；同时，许多抗体偶联药物、小分子药物亦有广泛布局。未来肺癌治疗领域的方案更迭仍需拭目以待。
在专题分享的最后，杨帆教授运用DeepSeek拟了一首七言律诗，以表达对双特异性抗体未来的期待，也希望更多创新疗法能够造福临床、铸就辉煌。
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热点讨论
双抗：相比于ADC或免疫治疗的优势和劣势
一方面，双特异性抗体具有双重阻滞作用，能够带来局部效应的增强，起效时间快，HARMONi-2、Dellphi-301、CHRYSALIS等临床研究数据初步证实了双特异性抗体类药物在肺癌治疗领域的疗效优势。另一方面，目前长期疗效仍有待随访，疗效标记物需要进一步探索，相关不良反应风险亦值得关注。
双特异性抗体的“多维杀伤”模式超越了单纯的免疫治疗或ADC联合治疗。当前，PD-1/IL-2双特异性抗体在免疫耐药的非小细胞肺癌中表现出良好的抗肿瘤活性；HARMONi-A研究证实了双特异性抗体联合化疗在EGFR-TKI耐药患者中的疗效和安全性。未来，双抗可能在和免疫检查点抑制剂、细胞治疗、乃至和ADC等新型疗法的强强联合中进一步确立其临床地位。
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结合当前肿瘤治疗领域的研发现状，从作用机制、适应症和安全性的角度看，双特异性抗体皆具有其独特的优势。当前，靶向双抗、免疫双抗、双抗ADC均在肺癌领域有所布局；不同靶点组合的临床数据和发展路径有所不同，未来更多Ⅲ期临床研究，以及在其他瘤种中的进一步探索，都是值得思考和关注的方向。
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双特异性抗体的优势包括3个方面：具有独特的作用机制，选择合适的靶点可进一步提高疗效（如MARIPOSA研究中amivantamab联合lazertinib治疗的PFS获益7.1个月）；能够改善毒副反应，扩大药物使用适应症（如HARMONi-2研究中鳞癌患者使用依沃西单抗未发生3级出血）；用药便捷。当前劣势包括：开发难度大、可能出现特殊不良反应风险，以及更多产品的疗效及安全性有待临床研究验证。
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从作用机制特点、当前研究数据及临床布局来看，ADC的不良反应风险值得关注，能否替代标准治疗联合等问题仍是未知的待探索方向；而基于不同靶点的双特异性抗体类药物，以其独特机制带来了潜在的疗效和安全性优势，免疫双抗在肺癌领域有多项Ⅲ期临床研究挑战了当前最佳SoC，未来成果值得期待。
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热点讨论
双抗的疗效和安全性特点
当前双抗可分为靶向双抗和免疫双抗两类。靶向双抗以埃万妥单抗为例，在EGFR阳性人群中起到了“锦上添花”的疗效，但安全性需要关注；免疫双抗以依沃西单抗为例，其较帕博利珠单抗显著延长了晚期一线PD-L1≥1%NSCLC患者的无进展生存期，达到史上最长中位PFS11.14个月，且安全性良好，未来对比联合治疗的研究值得期待。
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双抗在有效性、安全性、适用性、耐受性方面，与单抗和单抗联用均有不同。以PD-1/VEGF双特异性抗体为例，在HARMONi-2研究中依沃西单抗展现出了优异的疗效，尤其不良反应发生率在数值上相较LEAP-007研究更低，此结果可能与其独特的协同增效、向瘤富集效应有关。
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对于双特异性抗体，靶点组合是药物疗效的基础，结构设计是实现双特异性功能的关键。在疗效上，双抗效果更强且不易耐药，对其中某个靶抗原低表达的肿瘤仍有效，具有多功能潜力；在安全性上，双抗脱靶毒性更低，不同双抗安全性差异大，可能出现与两个单靶点抗体联用不同的毒性谱。
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基于当前免疫及靶免双抗、通路及靶点双抗的数据可知，双特异性抗体可通过联合化疗增加疗效，PD-(L)1相关双抗在PD-L1低表达群体中仍有抗肿瘤活性，新型双抗可在EGFR-TKI耐药患者中提供新的治疗选择。安全性方面，双抗联合化疗相较于化疗的毒性谱更广，但不良反应总体可控。
目前已获批适应症的双特异性抗体包括埃万妥单抗、Tarlatamab以及依沃西单抗，核心优势是通过单一分子同时靶向两个关键通路，既能克服肿瘤异质性，又可协同增强抗肿瘤效应，靶点相关性毒性可控，并且通过结构、剂型优化降低不良反应。安全性特点则因靶点组合、结构设计而异。
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热点讨论
双抗：选择患者还是All in one
双抗作为具有独特优势的新型治疗药物，当前已经初露锋芒，但尚未到All in one的时机。选择患者能够提升高生物标志相关性人群的疗效，减少非响应患者过度治疗的风险；但当前面临生物标志物检测标准化以及伴随诊断技术不成熟的难题。All in one能够简化临床路径、快速应用，降低筛查成本和时间门槛，但可能面临潜在泛人群耐药性等风险。
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选择患者还是All in one需要结合科学依据、临床需求、经济学因素考量，目前大部分双抗的研究没有基于特定的靶点筛选人群。结合HARMONi-A、HARMONi-2等研究的亚组分析数据，初步看出PD-L1表达水平越高获益越明显；相较EGFR野生型患者，EGFR突变型患者ORR似乎更高。期待更多研究数据的进一步验证。
靶向双抗由于针对的信号通路相对更加精准，相应的患者要有相应通路过度激活，因此需要选择人群；免疫双抗主要考量其疗效及安全性，在人群的选择中可适当放宽。
肺癌靶点本身即分为两类，EGFR、MET等靶点需要选择人群，而VEGF、HER3等靶点可All in one。因此，对于双特异性抗体而言，若其子靶点All in one，则双抗亦可All in one；若其子靶点选择人群，则双抗同样需要选择人群；若子靶点选择人群但药物机制不同，则可能需要进行联合治疗。
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对于目前已经获批的双抗，尚无充足的临床证据证明需要根据生物标志物选择患者，而随着新药研发的不断进展，临床治疗如何排兵布阵将是重要议题。未来，更多针对抗原表达、肿瘤微环境以及免疫微环境的检测手段的诞生，将推动肺癌治疗迈入更精准的时代。
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双抗临床试验设计：应用场景及对照组选择
基于先前公布的Ⅲ期临床试验数据，依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，引领了免疫检查点抑制剂的创新蝶变；全球首个聚合物胶束紫杉醇带来了化疗史上里程碑式突破。如此强强联合，可能实现免疫时代新突破。
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对于围手术期治疗，如何进一步提高pCR率是当前瓶颈之一。AK112-205研究作为双特异性抗体在围术期的初步探索，显示出令人鼓舞的早期信号，未来可对照传统免疫单抗联合化疗，在围术期或新辅助治疗中联合化疗作进一步探索。
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在双特异性抗体的临床试验设计中，有三个方面的问题需要重点关注：对照组的选择、联合治疗方案的选择以及合适的人群选择。
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首先，当前以PD-(L)1单抗为基础的方案已成为标准治疗，双特异性抗体需与其头对头开展随机对照实验；其次，双特异性抗体需要以临床价值为导向，探索PD-(L)1单抗未能解决的、未被满足的临床需求，以标准化疗为对照开展随机对照试验；最后，未来可以双特异性抗体为基础药物，尝试治疗策略的优化。
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根据《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，未来探索应该围绕不同药物作用机制、不同疾病分期和类型、不同治疗线数，并兼顾伦理考量、可行性和科学性，明确临床试验的目的和终点。
结语
香港中文大学医学院 Tony Mok（莫树锦）教授在谈及肺癌新型治疗方法的机遇与挑战时，尤其提到中国医药创新在近年来的发展和突破。中国自主原研的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗在肺癌治疗领域取得了令人瞩目的优异疗效，并做到“Successful out licensing”，展现了中国学者和中国新药在国际舞台上的风采。
通过本次中国肺癌高峰论坛的讨论和交流，可以看到在肺癌双特异性抗体治疗领域，中国已经从跟跑走向了领跑，在全球医疗领域占据越来越不可或缺的重要地位。期待末来能够在更多领域取得突破，推动全球医疗科技的不断进步。
*注：本文仅围绕会议内容进行报道，旨在促进前沿信息交流，不代表专家观点
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
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