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解析肝癌术后辅助治疗价值争辩：支持派看到了什么？

02月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025 ASCO GI大会虽已落下帷幕，但会议中探讨的多个争议性热点话题仍值得深入思考。在General Session中，美国加州大学洛杉矶分校Geffen医学院Richard S. Finn教授和斯坦福大学癌症中心Lipika Goyal教授就“辅助治疗在肝细胞癌管理中是否有作用？”这一关键问题，分别从“支持/有”和“反对/没有”两个立场，结合最新研究进展和临床实例，深入阐述了各自观点。本文重点梳理了Richard S. Finn教授提出的支持观点及其背后的循证医学证据。

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HCC辅助治疗的必要性与挑战

肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤，其治疗策略持续演变。尽管手术切除是目前HCC唯一的根治性治疗方法，但术后3年内的复发率高达30%~50%，这一高复发率促使研究者们探索辅助治疗的价值，希望能降低复发率并改善患者总生存期（OS）。

HCC切除术后的复发模式可分为早期复发和晚期复发（图1）。早期复发主要由微小转移灶驱动，通常与肿瘤分化差、肿瘤负荷大等因素相关。这些特征为筛选适合接受辅助治疗的高风险患者提供了重要依据。而晚期复发则主要受潜在肝脏疾病的影响，如肝硬化背景下新发的肿瘤病灶。

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图1 HCC切除术后复发模式（早期/晚期复发）

辅助治疗的目标是延迟肿瘤复发并改善生存率，使更多患者获得治愈机会。然而，辅助治疗面临的挑战在于需要平衡治疗获益与毒性反应之间的关系。与晚期疾病相比，早期阶段患者对治疗毒性的耐受阈值更低，这就要求辅助治疗必须具有更好的安全性。

通常认为，那些复发风险最高的患者能从辅助治疗中最大化获益。HCC复发的主要风险因素包括甲胎蛋白（AFP）升高、肿瘤分化差、血管侵犯以及肿瘤负荷大。这些因素已成为设计临床试验和识别潜在获益人群的关键指标。

既往大型随机对照研究并未证实辅助治疗对切除后HCC患者有明显获益。如随机、双盲、安慰剂对照III期STORM研究评估了HCC患者手术切除/局部消融术后使用索拉非尼辅助治疗的疗效和安全性。研究结果未能达到预期终点，索拉非尼与安慰剂组的中位无复发生存期（mRFS）分别为33.3个月和33.7个月，差异无统计学意义。

免疫检查点抑制剂（ICI）在HCC辅助治疗中的应用

随着免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗在晚期HCC中显示出显著改善OS的优势，研究人员开始积极探索其在辅助治疗领域的应用潜力。多项针对手术切除或消融术后高复发风险HCC患者的辅助免疫治疗III期临床试验正在进行，包括EMERALD-2、CheckMate-9DX、IMbrave050和KEYNOTE-937（图2）等。

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图2 HCC辅助免疫治疗III期研究

IMbrave050研究评估了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗VEGF抗体贝伐珠单抗辅助治疗对比主动监测在高复发风险HCC患者中的疗效和安全性。研究纳入了Child-Pugh A级、具有高复发风险因素（如肿瘤直径>5cm、肿瘤数量>3个、微血管侵犯或Vp1-2型的肉眼癌栓、病理分级为3-4级）的HCC患者。初期分析结果令人鼓舞，在中位随访17.4个月时，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的RFS显著优于主动监测组（HR 0.72，P=0.012）。然而在更长时间的随访后（中位随访35.1个月），这种早期RFS获益未能持续。但值得注意的是，进一步的事后分析发现，在超出up-to-7标准的切除患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组的RFS数值上优于主动监测组（mRFS 16.9个月 vs 13.7个月，HR 0.84）（图3），这提示该特定亚群可能从靶免联合辅助治疗中获益。

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图3 不同up-to-7标准切除患者的RFS

在围手术期免疫治疗方面，一项随机、开放标签、II期研究探索了纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗可切除HCC的疗效。研究发现这两种方案均安全可行，两组患者的主要病理缓解（MPR）率分别为33%和27%，mPFS分别为9.4个月和19.53个月。这些结果为免疫治疗在HCC围手术期应用提供了初步支持证据。

细胞免疫治疗（CIK）在HCC中的探索

除了ICI之外，基于自体细胞的免疫治疗也在HCC辅助治疗中展现出潜力。在韩国五所大学附属医院进行的一项随机对照试验中，研究者评估了自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）免疫治疗对HCC术后患者的影响。

研究结果令人振奋，接受CIK辅助治疗的患者在RFS上显著优于对照组，OS也有所改善。具体而言，两组的mRFS分别为44个月和30个月（HR 0.72，P=0.033），9年RFS率分别为25.4%和16.1%（图4）；两组的mOS均未达到，9年OS率分别为74.3%和66.6%（HR 0.70）（图5）。该研究结果表明细胞免疫治疗可能是另一种有前景的辅助治疗策略。

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图4 CIK辅助治疗HCC的RFS

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图5 CIK辅助治疗HCC的OS

临床实践中辅助治疗决策的考量

在临床实践中，辅助治疗的决策需要综合考虑患者的复发风险、基础肝功能状态和治疗耐受性等。TNM分期系统为切除后的HCC提供了重要的预后参考信息。中到低分化肿瘤和肿瘤负荷超出up-to-7标准是重要的预后指标。这些高风险特征可能有助于识别可从辅助治疗中获益的患者群体。

例如，对于一位肿瘤负荷超出up-to-7标准（如4.6+3=7.6）的HCC切除术后患者，如果其整体健康状况良好，可以考虑进行辅助治疗。因为基于IMbrave050研究的事后分析结果，此类患者可能从靶免联合治疗中获益。

结语

尽管目前没有强有力的数据支持HCC切除后常规应用辅助治疗，但正在进行的III期研究有望在不久的将来提供更为明确的证据。IMbrave050在延长随访后整体结果为阴性，但特定亚组（如超出up-to-7标准的患者）可能从靶免联合辅助治疗中获益，这为未来研究指明了重要方向——精确识别最可能从辅助治疗中获益的特定患者群体。

未来HCC辅助治疗的发展方向将更加多元化，包括疫苗/新抗原/细胞为基础的治疗策略。同时，基因表达谱分析、ctDNA监测等技术有望帮助临床医生更准确地识别和筛选可能从辅助治疗中获益的患者群体，实现真正意义上的个体化治疗。

总之，HCC的辅助治疗虽然充满挑战，但ICI及细胞免疫治疗展现出的潜力为降低HCC术后复发风险带来了新希望。未来随着对肿瘤分子生物学理解的深入和精准医学技术的不断进步，有望开发出更有效的个体化辅助治疗策略，最终改善HCC患者的长期预后。