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2025 ASCO GU 名家解读 | 中国风采！唐碧霞医生：ADC领域火热，SHR-A2102为UC患者再添治疗选择

02月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）预后差，只有约5%的患者处于IV期（转移性）存活超过5年^[1]。晚期UC的治疗以全身治疗为主，以顺铂为基础的化疗联合方案是数十年来的经典治疗方案，然而患者的长期获益较为有限。针对标准治疗失败的晚期UC患者，仍存在较大未被满足的临床需求。Nectin-4是一种在UC中过表达的肿瘤相关抗原，靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC）已成为新型抗肿瘤疗法中令人瞩目的热点领域，其在晚期UC治疗中也取得了众多突破性的进展，引发了全球关注^[2]。

2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2025 ASCO GU）已于美国旧金山当地时间2月13-15日盛大召开。作为泌尿肿瘤领域的国际盛会，每年ASCO GU会议期间均汇聚了众多国内外重磅研究成果，其中北京大学肿瘤医院郭军教授团队主导的“Nectin-4靶向ADC SHR-A2102治疗晚期或转移性UC患者的I期研究”成功入选ASCO GU大会的全体大会环节，引发了全球的热烈讨论。为此，【肿瘤资讯】特邀该研究的负责人之一北京大学肿瘤医院唐碧霞医生就此项研究的开展背景和意义进行深入解读，并对靶向Nectin-4的ADC药物在尿路上皮癌领域的应用前景发表深刻见解。

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唐碧霞

副主任医师

北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤&泌尿肿瘤内科副主任医师 ;
毕业于中国协和医科大学临床博士&基础免疫博士；
美国犹他大学&Huntsman Cancer Institute访问学者;
长期从事肿瘤内科临床及科研工作，在恶性黑色素瘤、泌尿生殖系统肿瘤的系统性治疗及并发症的处理方面有丰富的临床经验；
在CCR、EJC等国内外权威肿瘤期刊发表多篇研究论文。

新型ADC药物SHR-A2102，为晚期尿路上皮癌治疗带来新希望

Q1.尿路上皮癌是泌尿系统最为常见的恶性肿瘤，ADC药物在尿路上皮癌中运用，为这一领域带来了新的破局思路。此次您公布了ADC药物SHR-A2102治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的首次人体I期研究，能否请您介绍一下这款药物的设计依据是什么？

专家点评

唐碧霞医生：近年来，晚期UC的治疗格局发生了显著变化。既往化疗和免疫治疗是晚期UC的主要治疗手段。然而，随着ADC的快速发展，以维恩妥尤单抗（EV）、戈沙妥珠单抗（SG）、维迪西妥单抗（DV）和德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的ADC药物逐一获批上市，为UC治疗领域注入了新的活力，也引发了该领域激烈的角逐。尽管如此，对于经化疗、免疫治疗乃至ADC治疗失败的晚期UC患者，其后续治疗方案的选择仍是当前临床实践中亟待解决的重要问题。

该I期研究的药物SHR-A2102属于一种新型的ADC药物，包括全人源化的抗Nectin-4 IgG1抗体部分，可切割的连接子和拓扑异构酶 I（TOP-1）抑制剂9106-IM-2。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在多种实体瘤上有所表达，而在UC上的表达高达90%以上^[3]，因此成为局部晚期或转移性UC的全身治疗的一个新兴靶点（作用机制见图1^[4]）。EV的抗体部分即靶向Nectin-4，其临床活性已在UC中得到成功证实^[5]。9106-IM-2和SG的化疗端SN-38均为TOP-1抑制剂，相较于SN-38，9106-IM-2和T-DXd的毒素DXd结构很像，可以说是下一代的TOP-1抑制剂，具有更高的毒性，分子稳定性更好，更依赖细胞酶切裂解，同时旁观者效应也更强。因此，希望SHR-A2102能给晚期UC患者的系统性治疗带来新的选择。

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图1 靶向Nectin-4 ADC的作用机制

首次人体试验展现出良好的安全性和疗效，SHR-A2102未来可期

Q2.SHR-A2102在治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的表现如何？有哪些值得关注的亮点？

专家点评

唐碧霞医生：这项I期研究入组的是晚期实体瘤患者，这次ASCO-GU会议主要将晚期UC的数据进行了展示。该研究一共纳入晚期/转移性UC患者共计81例，伴有内脏转移的患者占比超过80%（表1）。患者绝大部分都是多线治疗包括传统化疗和免疫治疗失败的人群，而且其中46%患者既往接受过DV治疗，也就是抗HER-2偶联MMAE的ADC药物治疗失败，因此这类患者在临床上属于治疗较为棘手的人群。试验设置了6个剂量组进行剂量爬坡，最后选择6mg/kg Q3w和8mg/kg Q3w进行疗效扩展。

表1 患者基线情况

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从试验结果来看，在安全性方面，绝大部分治疗相关副反应（TRAE）集中在血液毒性和消化道毒性。在6mg/kg和8mg/kg组，≥3级TRAE发生率分别为38.7%和65.6%。在6mg/kg治疗组中，TRAE导致25.8%患者出现治疗暂停，6.5%出现剂量调整，但没有患者因此出现永久性停药。而8mg/kg组导致治疗暂停、量调整以及永久停药发生率明显升高（图2）。

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图2 安全性结果

在疗效方面，6mg/kg剂量组的客观缓解率（ORR）为41.9%，疾病控制率（DCR）为90.3%，中位疗效持续时间（DoR）为7.6个月（图3），中位无进展生存期（PFS）时间达5.8个月。8mg/kg疗效数据与此相近。本项研究的OS数据尚不成熟，因此本次会议上尚未公布。

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图3 肿瘤缓解情况

在既往接受过ADC（ADC全部为DV）治疗失败的患者中，ORR达54.5%（图4）。

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图4 既往经ADC治疗的患者肿瘤缓解情况

靶向Nectin-4的ADC成为热门赛道，可为UC患者带来真正福祉

Q3.目前，靶向Nectin-4 的ADC 药物是一个非常有潜力的领域，但是目前获批的ADC药物十分有限，您认为目前靶向Nectin-4的ADC药物在UC领域应用的优势和主要瓶颈分别是什么？未来这一领域将会有怎样的发展趋势？

专家点评

唐碧霞医生：如前所述，Nectin-4在UC组织中表达阳性率高，因此不需要对患者的Nectin-4的表达进行检测，即可使用靶向Nectin-4的ADC药物，这也是此类药物的重要优势。但是这一领域也存在一定的瓶颈，有针对Nectin-4的EV这样的“珠玉”在前，一款新型靶向Nectin-4的ADC单药希望能取得对EV碾压式的疗效胜利，存在一定的困难。尤其是既往EV治疗失败进展的人群，由于两药存在相同的靶点，对EV耐药机制尚不清楚的情况下，选择相同靶点的药物治疗，就有一定的风险。因此，此项研究也新设立了一个队列，专门针对Nectin-4类ADC药物治疗失败的晚期UC患者进行疗效探索。

展望未来，随着不同靶点、细胞毒药物以及不同靶点-细胞毒药物组合方式的ADC类药物涌现，就像魔方的组合一样，肿瘤医生在晚期UC系统性药物的选择上会变得游刃有余，可以结合患者基础疾病、既往用药类型、既往毒副反应做出最优解。另外，如何进行ADC药物的联合及序贯治疗，也是将来UC治疗领域的研究热点。

参考文献

1. Sheng X, Wang L, He Z, Shi Y, Luo H, Han W, Yao X, Shi B, Liu J, Hu C, Liu Z, Guo H, Yu G, Ji Z, Ying J, Ling Y, Yu S, Hu Y, Guo J, Fang J, Zhou A, Guo J. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol. 2024 Apr 20;42(12):1391-1402. doi: 10.1200/JCO.22.02912. Epub 2023 Nov 21. PMID: 37988648; PMCID: PMC11095880.
2. Wong JL, Rosenberg JE. Targeting nectin-4 by antibody-drug conjugates for the treatment of urothelial carcinoma. Expert Opin Biol Ther. 2021 Jul;21(7):863-873. doi: 10.1080/14712598.2021.1929168. Epub 2021 May 24. PMID: 34030536; PMCID: PMC8224177.
3. Heath EI, Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021 Feb;18(2):93-103. doi: 10.1038/s41585-020-00394-5. Epub 2020 Nov 25. PMID: 33239713.
4. Crupi E, Costa de Padua T, Marandino L, Fallara G, Pederzoli F, Cimadamore A, Goetz EC, Cigliola A, Patané DA, Mercinelli C, Tateo V, Salonia A, Briganti A, Montorsi F, Meeks JJ, Spiess PE, Alhalabi O, Gao J, Kamat AM, Grivas P, Necchi A, Raggi D. Nectin-4 Positivity in Genitourinary Malignancies: A Systematic Review. JCO Precis Oncol. 2024 Dec;8:e2400470. doi: 10.1200/PO-24-00470. Epub 2024 Dec 3. PMID: 39626158.
5. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, Bedke J, Kikuchi E, Hoffman-Censits J, Iyer G, Vulsteke C, Park SH, Shin SJ, Castellano D, Fornarini G, Li JR, Gümüş M, Mar N, Loriot Y, Fléchon A, Duran I, Drakaki A, Narayanan S, Yu X, Gorla S, Homet Moreno B, van der Heijden MS; EV-302 Trial Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.

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责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

02月21日

邓志福

清远市中医院 | 外科

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