髓系肿瘤是一组高度异质性的造血系统恶性疾病，主要包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。TP53基因是人体内重要的抑癌基因，其编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡等过程中发挥关键作用。TP53基因突变或缺失会导致p53蛋白功能失活，从而促进肿瘤的发生和发展。在髓系肿瘤中，TP53基因异常较为常见，且与患者的不良预后密切相关。然而，关于TP53基因异常的具体特征、与疾病进展的关系以及对治疗反应的影响，仍需进一步深入研究。基于此，MD安德森癌症中心开展了一项回顾性分析，旨在探讨TP53基因异常在MDS和AML患者中的临床意义，并评估不同治疗策略对患者生存的影响。近期，该研究结果已发表于Haematologica杂志，【肿瘤资讯】现将该研究结果整理如下，以飨读者。
这是一项回顾性分析，纳入了2013年1月至2022年7月间在MD安德森癌症中心新诊断的、携带TP53基因突变的MDS（骨髓原始细胞≥5%）和AML患者。研究者通过综合分析患者的年龄、TP53基因异常负荷、治疗强度、是否接受维奈克拉治疗以及异基因造血干细胞移植（HSCT）等因素，评估了患者的治疗反应和生存结局。
根据TP53基因异常的负荷，将患者分为高危（TP53HR）和低危（TP53LR）两组。其中，TP53HR包括多发突变、单突变伴等位基因缺失或单突变且VAF≥40%的患者；TP53LR则为单突变且VAF<40%的患者。
患者基线特征
共纳入413例患者（MDS 122例，AML 291例），中位年龄为69.4岁，78%的患者年龄≥60岁。AML组中位年龄为70岁，MDS组中位年龄为69岁。MDS组骨髓原始细胞中位数为9%（范围1%~18%），57例（47%）患者诊断时骨髓原始细胞≥10%。358例（87%）患者存在复杂核型，其中190例（46%）存在TP53缺失。仅2例（1%）TP53缺失患者未出现复杂核型。
根据TP53HR与TP53LR分类标准，63例（15%）患者为TP53LR（AML 38例，占比13%；MDS 25例，占比20%，P=0.07）。TP53LR组患者中，中位VAF为21%（范围2%~39%），45/63例（71%）患者VAF≥10%。TP53LR组中，MDS患者中位VAF为20%（范围2%~37%），AML患者中位VAF为23%（范围2%~39%），P=0.40。TP53LR组中，37例（59%）患者存在复杂核型（AML 20/38例，占比53%；MDS 17/25例，占比68%）。
TP53基因异常特征
在413例患者中，350例（85%）为TP53HR，其中111例（32%）为多发TP53突变（Group 1）。在这些患者中，65例（59%）VAF总和≥50%（AML 43例，MDS 35例），47例（41%）VAF总和<50%（AML 35例，MDS 12例）。
研究发现，基于TP53 VAF总和的分析并未显示出对患者生存的显著影响。因此，所有多发TP53突变的患者均被归类为多发TP53状态，以便于后续分析。此外，TP53HR组还包括112例（32%）单发TP53突变伴TP53缺失的患者（Group 2；中位TP53 VAF为33%，范围2%~93%；71/112例，占比63%，TP53 VAF<40%），以及127例（36%）单发TP53突变且VAF≥40%的患者（Group 3；中位TP53 VAF为69%，范围40%-97%）。
通过决策树模型验证，单发TP53突变患者的VAF>37.5%（接近研究设定的40%的VAF截断值）对预测1年生存具有最佳的区分能力，且与78%患者的生存期<1年相关。
治疗与反应
在所有患者中，319例（77%）接受了临床试验治疗，其中AML患者219例（75%），MDS患者100例（82%）。在AML组中，234例（80%）患者接受了低强度治疗，其中201例（86%）接受了以去甲基化药物（HMA）为基础的治疗方案。在这234例患者中，81例（35%）接受了维奈克拉治疗，且91%的患者年龄≥60岁。其余57例AML患者接受了强化化疗方案，其中42例（74%）患者年龄<60岁，仅9例（15%）接受了维奈克拉联合治疗。
在AML患者中，155例（53%）患者获得了客观缓解（OR），129例（44%）患者获得了复合完全缓解（CRc）。31例患者（占全部AML患者的11%，占缓解者的20%）在首次缓解期接受了HSCT。这些接受移植的患者中位年龄为61.4岁（范围20~74岁），其中64%的患者在接受HSCT前接受了低强度治疗方案。
在MDS组中，最常见的治疗方案是HMA，共114例（93%）患者接受。其中，8例（6%）患者接受了维奈克拉作为一线治疗方案。76例（62%）患者获得了OR，其中43例（30%）患者获得了CR。此外，23例缓解者（占全部MDS患者的20%）接受了HSCT。22例（18%）患者转化为AML，其中16例为缓解者，6例在接受HSCT后转化为AML。
表1:多变量Cox比例风险模型，用于分析影响全部患者队列(n=413)总生存率的因素
生存结局
研究的中位随访时间为77.8个月，AML组为78个月，MDS组尚未达到。AML患者的中位无复发生存期（RFS）为4.7个月，中位总生存期（OS）为5.9个月。MDS患者的中位RFS为5.9个月，中位OS为10.8个月。
在全部患者中，TP53LR患者的中位OS显著长于TP53HR患者（12.1个月 vs. 6.8个月，P<0.001）。在MDS组中，TP53LR患者的OS显著优于TP53HR患者（14.3个月 vs. 9.3个月，P=0.06）。而在AML组中，TP53LR患者的OS为10.4个月，显著优于TP53HR患者的5.4个月（P<0.01）。此外，研究还发现，MDS患者的OS显著优于AML患者，无论骨髓原始细胞百分比如何。
HSCT对生存的影响
在AML患者中，32例（11%）患者接受了HSCT，其中9例（24%）为TP53LR患者，23例（9%）为TP53HR患者（P=0.02）。这些接受HSCT的AML患者中位年龄为61.3岁（范围20~73.6岁），接受HSCT的中位时间为治疗开始后3.7个月（范围2.1~7.4个月）。接受HSCT的患者中位生存期为14个月，2年OS率为32%，显著优于未接受HSCT但获得反应且年龄<70岁的患者（14个月 vs. 9.4个月，P<0.001）。
在MDS组中，23例（18.8%）患者接受了HSCT，其中7例（28%）为TP53LR患者，16例（16%）为TP53HR患者。接受HSCT的MDS患者中位年龄为63.4岁（范围18.2~76岁），接受HSCT的中位时间为治疗开始后5.4个月（范围2.9~17.7个月）。接受HSCT的患者中位OS为17.3个月，2年OS率为32%。在年龄<70岁且获得缓解的患者中，接受HSCT的患者OS显著优于未接受HSCT的患者（17.3个月 vs. 12.4个月，P=0.02）。
AML患者中影响生存的因素
在AML患者中，TP53LR与更高的总缓解率（ORR）和CRc率相关，而复杂核型（CK）则与较低的ORR相关。在接受维奈克拉治疗的患者中，ORR和CRc率更高，但这种反应并未转化为更高的HSCT率或改善的生存结局。在<60岁的患者中，强化治疗与低强度治疗的反应率和OS相当，这可能与两组患者的中位年龄差异有关。
研究结论
该研究全面分析了TP53基因异常对骨髓系肿瘤患者生存的影响，揭示了TP53基因异常负荷、疾病诊断（MDS或AML）以及治疗选择（如HSCT）对患者预后的独立影响。研究结果表明，TP53HR与较差的治疗反应和生存结局相关，而TP53LR患者则表现出相对较好的预后。此外，MDS患者的生存期显著优于AML患者，这可能与两者的生物学差异和治疗反应有关。尽管如此，接受HSCT的患者无论诊断为MDS还是AML，均显示出显著的生存获益，这进一步强调了HSCT在TP53基因异常患者治疗中的重要性。
研究还发现，治疗强度对AML患者的长期生存影响有限，而维奈克拉的使用虽能提高短期反应率，但未能转化为长期生存优势。这提示，未来的研究需要进一步探索针对TP53基因异常的新型治疗策略，以改善这部分患者的预后。
尽管该研究为回顾性分析，可能存在一定的选择偏差，但其基于大样本、长随访时间以及临床试验数据，为髓系肿瘤患者的治疗决策提供了重要的参考依据。未来，随着对TP53基因异常生物学机制的深入理解以及新型治疗方法的不断涌现，有望为携带TP53基因异常的骨髓系肿瘤患者带来更多的治疗选择和生存希望。
Senapati J, Loghavi S, Garcia-Manero G, et al. Clinical interrogation of TP53 aberrations and its impact on survival in patients with myeloid neoplasms[J]. Haematologica, 2020.
排版编辑：Mathilda
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