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菅伟教授点评：ctDNA 结构变异检测，新方法，新希望

02月17日

来源：长江学术编辑部 | YBCSG在线

《Ultrasensitive Detection and Monitoring of Circulating Tumor DNA using Structural Variants in EarlyStage Breast Cancer》由 Mitchell J. Elliott 等人撰写发表在Clin Cancer Res。该研究聚焦于早期乳腺癌中循环肿瘤 DNA（ctDNA）的检测与监测，旨在探究基于结构变异（SVs）的 ctDNA 检测方法的有效性与临床应用潜力。

研究内容

研究背景

早期乳腺癌治疗后 ctDNA 检测对疾病复发有重要预后意义，但现有以单核苷酸变异（SNVs）为靶点的 ctDNA 检测方法在敏感性和特异性上存在差异。
SVs 是癌症的重要特征，与基因组不稳定性和肿瘤发生相关，但在乳腺癌 ctDNA 检测中的应用尚未充分评估。

实验设计

数据来源：从英国基因组学 100,000 基因组计划获取 16,247 例癌症患者的配对肿瘤 - 正常全基因组测序（WGS）数据，并筛选出乳腺癌病例进行分析。研究对象：纳入 100 例接受新辅助全身治疗（NAT）的 I - III 期早期乳腺癌患者，收集其肿瘤组织和多个时间点的血浆样本。

研究对象：纳入 100 例接受新辅助全身治疗（NAT）的 I - III 期早期乳腺癌患者，收集其肿瘤组织和多个时间点的血浆样本。ctDNA 检测方法：采用基于肿瘤 WGS 和多重数字 PCR（dPCR）的 Pathlight 检测方法，包括指纹生成、正交验证和 cfDNA 分析步骤。

实验结果

SVs 在癌症中的分布：分析发现 SVs 在多种癌症类型中广泛存在，乳腺癌中 SV 负担较高，且 HER2 + 和三阴性乳腺癌（TNBC）的 SV 负担显著高于雌激素受体阳性（ER +）乳腺癌。同时，SV 数量在乳腺癌中具有预后价值。

检测方法性能分析敏感性：对乳腺癌细胞系 BT474 设计指纹并检测，确定 LoD95 为 0.00052%（5 PPM），输入 300 ng 时 LoD95 可达 0.00011%（1.1 PPM）。分析特异性：用 24 种基于 SV 的 ctDNA 检测方法分析 434 个无癌样本，结果显示 100% 特异性。

临床队列结果基线 ctDNA 检测：96%（91/95）的患者基线样本中检测到 ctDNA，中位变异等位基因频率（VAF）为 0.15%，不同受体亚型检测率相似。TNBC 患者基线 VAF 有较高趋势，且基线 VAF 与淋巴结阳性相关，但与肿瘤大小、临床分期和 Nottingham 分级无关。

治疗过程中 ctDNA 变化与临床结局：NAT 第 2 周期（C2）检测到 ctDNA 与远处复发风险增加和残余癌负荷（RCB）预后相关；术前 ctDNA 检测率为 23.7%，仅在有残留疾病患者中出现；治疗过程中 ctDNA 清除与改善预后相关；术后 ctDNA 检测与复发显著相关，远处复发患者中位提前时间为 417 天。

研究结论

基于 SVs 的 ctDNA 检测方法在分析和临床验证中表现出高敏感性和特异性，可用于早期乳腺癌的 ctDNA 检测、治疗监测和预后评估。该方法在基线检测 ctDNA 的高敏感性为疾病监测提供优势，未来需开展前瞻性研究进一步评估 ctDNA 指导治疗策略的临床应用价值。

推荐理由

研究主题重要性：聚焦早期乳腺癌中循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测这一关键领域，ctDNA 检测对于乳腺癌的疾病管理至关重要，而该研究围绕基于结构变异（SVs）的检测方法展开，为乳腺癌的早期诊断、治疗监测和预后评估提供了新的思路与方向，对改善乳腺癌患者的临床结局具有潜在的重大意义。

研究方法创新性： 采用了肿瘤知情的基于 SVs 的数字 PCR（dPCR）ctDNA 检测方法，区别于传统主要针对单核苷酸变异（SNVs）的检测方式。通过对大量癌症患者数据的分析筛选合适的 SVs，并利用详细的实验流程进行检测方法的构建与验证，包括指纹生成、正交验证和 cfDNA 分析等步骤，为 ctDNA 检测技术的发展提供了创新的实践范例。

临床验证充分性： 在包含 100 例接受新辅助全身治疗（NAT）的早期乳腺癌患者的真实世界队列中进行临床验证，分析了患者多个时间点的样本，全面评估了 ctDNA 检测与临床特征、治疗反应和复发风险等之间的关系，研究结果具有较高的临床可信度和实际应用价值，能够为临床实践提供有力的参考依据。

研究结果影响力： 研究结果表明该检测方法具有高敏感性和特异性，如在基线检测到 96% 的患者存在 ctDNA，且能提前 417 天（中位数）检测到远处复发等，这些发现不仅为当前乳腺癌的诊疗提供了新的检测手段，也为后续进一步开展前瞻性研究和探索 ctDNA 引导的治疗策略奠定了坚实的基础，有望推动该领域的深入发展和临床应用的变革。

专家点评

菅伟教授

上海市第十人民医院

在乳腺癌诊疗领域，循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测技术在早期诊断、复发监测以及治疗反应评估方面已有诸多突破，该研究不再局限于ctDNA常见检测靶点单核苷酸变异（ SNVs），而是创新性地将结构变异（SVs）作为核心检测对象。

SVs作为肿瘤基因组的标志性特征，与肿瘤的发生、发展、侵袭转移等关键环节紧密相连，其在肿瘤细胞中的普遍存在及高度特异性，使其成为理想的检测靶点。研究团队借助全基因组测序（ WGS）全面、精准地捕捉肿瘤细胞中的SVs信息，结合数字PCR（dPCR）技术，实现了对ctDNA的超灵敏检测，并通过严谨的正交验证有效保障其特异性，避免了假阳性。

该研究通过对100名接受新辅助治疗（NAT）的早期乳腺癌（ EBC ）患者进行长达近 8年的回顾性分析，充分验证其检测方法的实际效用。结果显示，在治疗前基线检测中，高达 96%的患者检测到ctDNA ，提供了丰富的初始信息，随着治疗推进， ctDNA的动态变化能够提前预测患者的复发风险。即在NAT的第二个周期（C2）之前， ctDNA未能被清除的患者发生远处转移的概率显著增加，这一发现使临床医生能够更精准的判断预后风险。此外，术后及随访期间的 ctDNA检测同样发挥着关键作用，其能够提前预警复发风险，中位提前时间长达417天，为临床决策提供了宝贵时间，可及时调整治疗方案、采取更为积极的干预措施，有望改善患者预后。

尽管该研究取得令人鼓舞的成果，但作为单中心回顾性研究，其局限性也不容忽视，在实际应用中可能面临时间与成本的挑战。未来还需在多中心、前瞻性、大样本的临床队列中进一步验证评估，优化检测流程，降低成本，缩短检测周期，使其更贴合临床决策时效性要求。期望随着后续研究的不断深入与完善，该检测方法有望成为乳腺癌精准诊断的核心工具之一，助力于早期识别高风险患者群体，优化乳腺癌个体化管理策略，为广大乳腺癌患者带来更多的福音。

参考文献

Elliott MJ, Howarth K, Main S, et al. Ultrasensitive Detection and Monitoring of Circulating Tumor DNA using Structural Variants in EarlyStage Breast Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2025, doi: 10.1158/1078 - 0432.CCR - 24 - 3472

02月20日

李云龙

磐石市医院 | 乳腺外科

学习前沿知识，获益良多，谢谢分享。