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共识丨胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）

02月16日

来源：中国实用外科杂志

胆道系统恶性肿瘤（BTC）是一组起源于胆道上皮细胞的高度异质性恶性肿瘤，根据解剖部位不同分为肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）。BTC具有高度恶性、生物学行为侵袭性强的特点，易复发转移，预后较差。大多数病人在确诊时已为晚期，局部晚期和远处转移病人的5年生存率分别为19.1%和3.0%^［1-2］。近年来，基于不同基因亚型的精准靶向治疗在晚期BTC中取得了积极疗效。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）作为表皮生长因子受体家族的成员，通过激活多种信号通路促进细胞增殖。HER2基因扩增和（或）蛋白过表达与多种恶性肿瘤的预后不良密切相关^［3］。国内外多项HER2靶向药物的临床试验已相继开展，部分研究显示了积极的结果。然而，对于HER2基因的预后意义、检测方法及阳性评判标准，不同研究间仍存在一定差异。因此，制定规范、合理的HER2分子诊断与临床应用方案，对于提高BTC靶向治疗效果和改善病人预后具有重要意义。为此，中国抗癌协会（CACA）胆道肿瘤专业委员会和中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会牵头成立的专家工作组，基于现有循证医学证据，结合临床实践经验，组织多学科专家团队对相关内容进行讨论，形成了《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）》（以下简称共识）。本共识将在研究进展的基础上，及时总结循证医学证据并更新。

本共识中的循证医学证据等级评价参考了“证据评价与推荐意见分级、制定和评价（GRADE）”体系^［4］以及《牛津循证医学中心分级2011版》（表1）。专家推荐强度的分级主要依据GRADE指导原则^［5］，并结合美国临床肿瘤学会（ASCO）指南的分级方案^［6］，进行了适当调整。推荐意见分为A（强推荐）、B（中等程度推荐）和C（弱推荐）3个等级（表2）。此外，本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（http://www.guidelinesregistry.cn/）进行注册，注册号：PREPARE-2024CN449。

1 BTC病人HER2分子诊断的临床价值

HER2变异主要包括基因突变、基因扩增以及蛋白过表达，不同文献中BTC病人的HER2变异发生率存在一定差异，且不同原发肿瘤部位HER2变异的发生率也不尽相同，其中以GBC发生率最高。既往研究结果表明，HER2突变、扩增或过表达可见于19.1%～31.3%的GBC，17.4%～18.5%的eCCA和3.7%～4.8%的iCCA^［7-8］。

目前关于HER2阳性对于BTC预后的价值尚有争议。一项针对100例手术切除BTC病人的回顾性研究结果发现，HER2阳性BTC病人的中位无病生存期（DFS）显著短于HER2阴性病人（10.6个月vs. 20.9个月）。同时，二者在中位总生存期（OS）也存在差异（23.4个月vs. 55.2个月），但差异未达到统计学意义（P=0.068）。但该研究结果也提示各种类型BTC的中位OS差异有统计学意义，iCCA、eCCA和GBC的中位OS分别为55.3个月、34.7个月和18.1个月，这些差异表明BTC的原发部位也可能是影响病人预后的重要因素^［9］。而另一项研究结果显示HER2扩增及过表达对手术切除iCCA病人的OS没有影响，进一步单因素分析显示，淋巴结转移的HER2基因扩增病人生存预后更差^［10］。另外有研究结果显示HER2是否突变不影响吉西他滨联合顺铂化疗方案的疗效^［11］。

HER2主要参与PI3K/AKT和MEK/ERK通路的磷酸化和活化，诱导信号转导和转录^［12］。既往研究结果表明，HER2扩增和过表达参与了多种恶性肿瘤的发生发展^［3］，因此，靶向HER2的药物可阻断信号转导，改善病人预后。一项回顾性分析结果表明，与不接受抗HER2治疗相比，HER2扩增型BTC病人接受抗HER2治疗可改善中位OS（12.0个月 vs. 22.4个月）和中位无进展生存期（progression free survival，PFS；3.8个月 vs. 7.8个月）^［13］。HERB研究结果显示，相较于HER2低表达病人，HER2扩增或过表达病人接受德曲妥珠单抗治疗可显著改善客观缓解率（ORR）（36.4% vs. 12.5%）^［14］。

推荐意见1：建议所有局部晚期或转移性BTC病人应常规行HER2过表达/扩增检测，筛选潜在靶向治疗获益人群（证据等级2，推荐强度A）。

2 BTC病人HER2检测方法

HER2检测方案包括免疫组化（IHC），DNA原位杂交（ISH），二代测序（NGS）技术等（表3）。不同检测方法有各自特点（如可检测的基因改变的类型和数量）、要求（如标本类型、标本数量和质量以及实验室条件）和性能（如敏感度或特异度），应根据临床情况选择合适的检测方法，必要时应进行多平台测试，以获得互补和验证的结果。

IHC是HER2蛋白表达的标准检测方法，也是BTC推荐的首选HER2检测方案。IHC具有费用低、检测快速、检测平台普及面广等特点，已被广泛应用于乳腺癌、胃癌的HER2检测，相关检测流程、标准和结果解释也已达成临床共识，但BTC的IHC检测结果判读尚无统一标准。鉴于乳腺癌、胃癌HER2 的IHC检测结果的判读和评分标准已基本一致、且临床应用广泛，建议可参照乳腺癌和胃癌HER2检测指南判读标准执行^［15-16］，进行BTC的 HER2蛋白表达IHC检测及判读（表4）。此外，德曲妥珠单抗和泽尼达妥单抗治疗HER2阳性病人的临床研究结果表明IHC评分为3+相较于2+可能具有更好疗效^［17-19］，进一步提示IHC对于BTC的 HER2分子诊断具有重要价值^［20］。

ISH可用于检测HER2基因扩增水平，包括荧光原位杂交（FISH）和显色原位杂交（CISH）。其中FISH通过荧光标记的DNA探针与细胞核内的DNA靶向序列杂交，目前同时含有HER2基因与该基因所在的第17号染色体着丝粒（CEP17）序列的双探针是常用的检测方法^［15］。进行ISH结果判断时，将记录20个代表性肿瘤细胞内的HER2和CEP17信号数，判读标准见表5。除ISH外，NGS同样可用于检测HER2基因扩增，且适用于组织和血液等不同样本类型，此外NGS还可以提供HER2基因突变、重排、融合等多种异常情况。基于NGS测序技术有三类检测方案：NGS-目标疾病类捕获方案（Panel方案），针对某一特定类别疾病的相关基因；NGS-全部外显子组捕获方案（WES方案），全外显子组检测（WES），WES检测不局限于特定选择的基因，范围是人类已知20 000多基因的编码区序列，为整个基因组的1%～2%，包含了基因变异的85%；NGS-全基因组测序方案（WGS方案），全基因组测序（WGS）检测范围最全面，不用捕获，是对整个基因组进行检测，不仅能检测编码区，还可以检测到非编码区以及调控区，以及一些结构变异^［21］。检测方案的选择要从病人实际患病情况出发，为病人选择最适合方案以达到精准诊断的目的。如果NGS检测结果出现不一致情况，可以利用一代Sanger测序对结果进行验证。

当肿瘤组织不可取时，循环肿瘤DNA（ctDNA）分析是一种可行的选择，因为ctDNA来自于肿瘤组织并携带基因变异信息。多项研究结果证明了肺癌和结直肠癌ctDNA检测的结果和IHC/FISH结果具有中等程度的一致性^［22］，然而BTC的研究结果显示出较低的一致性，HERB试验的结果表明只有36%的HER2阳性BTC病人ctDNA检测到HER2扩增^［23］。鉴于ctDNA并不依赖于肿瘤组织的获取，该方法值得进一步探索。

推荐意见2：IHC是评估HER2表达的标准方法，其评估的不同定量结果可能是抗HER2治疗的疗效预测因素，建议作为BTC的HER2筛选首选方法，IHC 3+病人即可判断为HER2阳性（证据等级2，推荐强度A）。

推荐意见3：对于IHC检测为2+的病人，建议采用FISH或NGS方法补充HER2扩增检测，若HER2基因扩增阳性，则可判断为HER2阳性（证据等级2，推荐强度A）。

3 HER2检测前的组织标本规范化处理

规范化检测前组织标本处理是BTC的HER2检测质量保障。HER2检测的标本来源主要包括经皮穿刺活检标本和胆系手术切除标本，所有标本离体后都应在30 min内完成标记、切开、固定等处理。使用新鲜配制的3.7%中性（磷酸缓冲）甲醛溶液进行固定，且固定液的体积至少应为组织体积的10倍。固定时间应控制在24~48 h。应采用常规组织脱水方法，确保充分和良好脱水，使用熔点≤60 ℃的石蜡进行包埋，避免标本长时间置于融化的石蜡中。应使用新鲜的石蜡，并定期更换^{［16，24］}。

为防止抗原丢失，未染色的切片在室温下的存放时间不得＞6周。用于IHC染色切片厚度建议3~5 μm，用于ISH的切片厚度建议4~5 μm。完成检测后的切片，IHC和亮视野原位杂交的切片可以按常规方法进行长期保存。ISH的检测结果应立即拍照并存档以进行长期保存，同时FISH的切片建议置于-20 ℃保存，建议至少保存3个月备查，有条件者可以保存1年以上，仍可见清晰信号^{［16，24-25］}。

NGS检测可选用新鲜组织样本和液态样本。（1）新鲜组织样本：手术切除组织≥50 mg；穿刺活检样本≥2条，长度≥1 cm。新鲜组织可提取到高质量的核酸，完成采集后，于30 min内将组织样本用PBS或生理盐水洗净，浸泡在DNA/RNA保存液或中性甲醛溶液。可使用冷冻切片染色评估样本的肿瘤细胞含量，含量不足可通过标记肿瘤区域富集。检测后剩余样本保存于-80 ℃冰箱中。（2）石蜡包埋切片：按照病理规范要求收集，进行NGS检测前通过苏木精-伊红染色评估，肿瘤细胞含量≥20％，低于此标准需富集后检测，并在报告中提示样本局限性。为获得足够的核酸量，用于NGS的切片厚度建议5~10 μm，范围＞5 mm×5 mm。完成检测后的切片可以按常规方法进行长期保存。（3）NGS血液或血浆样本在取样时需使用专用ctDNA保存管，采血后轻柔颠倒8～10次，避免凝血或溶血发生。建议采10~20 mL全血，尽快分离血浆，提取游离DNA后，保存于-80 ℃冰箱中，避免反复冻融^［26］。

推荐意见4：标本前期处理包括多个关键步骤，为确保检测结果的准确性和可靠性，应严格按照标准处理流程进行（证据等级2，推荐强度A）。

4 BTC的HER2复检

越来越多的证据表明，肿瘤病人的HER2状态可能随时间发生改变，这种改变可能由多种因素引起，包括肿瘤细胞的异质性、治疗药物的影响以及肿瘤微环境的变化等。例如，化疗和靶向治疗等常用治疗手段可能会改变肿瘤细胞的基因表达和信号传导通路，从而影响HER2的表达水平。此外，肿瘤细胞的异质性也可能导致HER2表达在不同区域或不同时间点存在差异。

已有乳腺癌和胃癌等相关研究报道了肿瘤病人HER2状态在治疗过程中会发生变化，但BTC领域尚缺乏相关研究报道。我国《乳腺癌新辅助治疗的病理诊断共识（2020版）》建议，若新辅助治疗后有浸润性癌残余，建议重新进行雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2和Ki‑67检测，尤其是新辅助治疗前ER、PR和HER2检测阴性者^［27］。英国《乳腺癌指南（2015版）》也指出，在新辅助化疗环境下（使用或不使用抗HER2治疗的化疗），1%～9%的残留肿瘤会发生具有临床意义的HER2变化^［28］，其2023年指南针对HER2状态发布更新内容，认为HER2复检是需要重点关注的8个关键领域之一^［29］。另有研究结果提示胃癌原发病灶初始HER2阴性的病人，复发或转移病灶再次行HER2检测时，发现阳性率达到5.7%～8.7%^［30］。《胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）》中指出，一线使用曲妥珠单抗治疗进展后建议再次进行胃镜活检病理学检查确认HER2状态［^24］。未来尚需通过更多研究明确BTC病人在治疗过程中是否会发生HER2状态变化。

推荐意见5：首次HER2检测为阴性的BTC病人在系统治疗疾病进展后，如条件允许可考虑进行再次检测（证据等级3，推荐强度B）。

5 抗HER2治疗药物的选择

抗HER2治疗药物目前主要分为HER2单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及新型HER2双特异性抗体。针对一线化疗进展伴HER2过表达的病人，HER2单抗或联合化疗/TKI、ADC、双抗均有相关研究报道且取得了积极成果（表6）^［31-33］。泽尼达妥单抗（zanidatamab）是一种新型双特异性的HER2靶向抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位的双特异性抗体。HERIZON-BTC-01是一项全球多中心Ⅱb期研究^［17-18］，共纳入87例既往化疗进展的BTC病人，接受泽尼达妥单抗单药治疗，其中80例HER2过表达病人的ORR达41.3%，中位缓解持续时间（mDoR）为14.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存期（mOS）长达15.5个月，总体安全性可控。2024年6月，泽尼达妥单抗的上市申请已被国家药品监督管理局药品审评中心受理，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性BTC病人^［34］。DESTINY-Pan Tumor02研究^［19］评估了德曲妥珠单抗在HER2过表达的经治的多种实体瘤中的疗效和安全性。其中BTC队列共41例，ORR、mPFS和mOS分别为22%、4.6个月和7.0个月。值得特别关注的是，以上两项研究均提示根据IHC评估的HER2过表达不同定量结果可能是疗效预测因素，HERIZON-BTC-01研究中IHC 3+亚组ORR、mPFS、mOS分别达51.6%、7.2个月和18.1个月，IHC 2+亚组仅分别为5.6%，1.7个月和5.2个月。DESTINY-Pan Tumor02研究也呈现出相似的趋势，IHC 3+亚组ORR、mPFS、mOS分别为56.3%、7.4个月和12.4个月，IHC 2+亚组仅分别为0，4.2个月和6.0个月。但上述研究中IHC 2+人群基数较小，其确切获益有待进一步验证。另外，现有研究纳入的HER2阳性BTC，如按照肿瘤部位来看，主要为GBC（占41%～53%），这与HER2扩增或过表达在GBC中发生率更高有关。研究的亚组分析提示，GBC的ORR可能更高（HERIZON-BTC-01研究中^［17-18］，GBC组ORR为46.3%；KCSG-HB19-14研究中^［32］，GBC组 ORR为39%）；但由于研究中纳入的样本量有限，需要更多前瞻性研究来确证HER2阳性表达的BTC中何种解剖亚型的临床获益更为显著。

目前缺乏不同方案之间的比较研究，HER2阳性的经治病人应选择何种方案尚无确切定论。在选择方案时，一方面需要考虑不同研究中入组病人的HER2状态，以及基于该人群中的抗肿瘤效果；另一方面考虑其在安全性方面的特点，尤其是药物相关的特殊的不良反应。

鉴于抗HER2治疗在二线治疗中所展现的潜力，针对不可切除HER2阳性BTC的一线治疗正在逐步探索中。TAB研究^［35］评估了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性BTC病人的疗效和安全性，研究纳入90例病人，ORR达55.5%，mPFS为7个月。同时在HER2阳性BTC一线已计划进行多项研究，以期验证抗HER2治疗在一线治疗中的临床价值，包括在研随机对照、开放标签的Ⅲ期临床注册研究（NCT06282575）旨在探讨泽尼达妥单抗联合标准一线治疗（吉西他滨+顺铂联合或不联合PD-（L）1抑制剂）是否优于标准一线治疗，及DESTINY-BTC01研究（NCT06467357），旨在探索德曲妥珠单抗联合或不联合Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双特异性抗体）与标准一线治疗比较的Ⅲ期临床注册研究，同时也包括其他BTC一线探索性研究，如泽尼达妥单抗联合标准化疗（NCT03929666）、曲妥珠单抗联合标准化疗及帕博利珠单抗（NCT06178445）、RC48-ADC联合Envolizumab（NCT05417230）等。

推荐意见6：HER2阳性（IHC 3+、IHC2+且伴扩增阳性）晚期BTC病人接受二线及以上抗HER2治疗可获益，泽尼达妥单抗、德曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗或tucatinib可以考虑作为治疗选择（证据等级2，推荐强度A）。

推荐意见7：HER2阳性（IHC 3+、IHC2+且伴扩增阳性）晚期BTC病人接受一线抗HER2治疗可能获益，可考虑参加一线抗HER2治疗临床研究（证据等级3，推荐强度B）。

6 多学科诊疗模式对BTC的HER2分子诊断与临床应用的意义

BTC侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。由于单一治疗手段的疗效有限，采用多学科综合治疗协作组（MDT）模式是确保病人接受个体化评估和治疗、管理不良事件和并发症、延长生存的关键。目前精准靶向治疗进展迅速，MDT有助于更加科学地联合、序贯、优化应用新的治疗方案。BTC的HER2检测和治疗过程中，也涉及胆道外科、肿瘤内科、消化内科、病理科、影像科等多个学科合作^［36］。

胆道外科是BTC切除术或穿刺手术的主导学科，可以及时活检取材、固定处理、提供详细信息等；病理科负责病人的组织学诊断，发出规范化病理报告，如果活检样本的数量或质量无法满足HER2状态评估的要求，应立即向临床科室反馈，并建议重新取样；肿瘤内科/消化内科是实施BTC抗HER2靶向治疗的主要学科，需根据病人的症状、一般情况、肿瘤负荷和生物学行为制定个体化的治疗方案；梗阻性黄疸病人需及时进行减黄处理，如经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）或经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）引导下支架置入术，及时识别和管理并发症可有效避免临床恶化并延长生存；影像科负责病人的影像学诊断及疗效评价等。此外，MDT团队可评估潜在可切除病人的转化治疗成功与否，并决定手术时机。通过跨学科合作可以为病人提供更全面高效的HER2分子诊断和治疗策略。

推荐意见8：规范、准确的HER2分子诊断与治疗，需要临床科室、病理科、影像科等多学科团队的紧密合作，加强各科室的沟通交流，有助于对HER2检测结果的正确判读、治疗疗效的客观评价以及病人精细化的管理（证据等级1，推荐强度A）。

近年来，BTC的精准治疗取得了显著的发展。本共识是在充分总结国内外最新研究成果、结合中国临床实际的基础上形成的，旨在规范BTC的HER2检测方法、判读标准以及基于HER2检测结果的临床治疗方案选择等。未来需要持续追踪和总结相关临床研究实践成果，动态完善共识内容，推动中国BTC精准治疗循证医学证据发展和临床诊疗能力的提升。

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【引用本文】中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会，中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会. 胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(12):1321-1327.

责任编辑：古木
排版编辑：古木

02月18日

李国君

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好好学习天天向上加油