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十邑论坛第281期 | 2025 ASCO GI聚焦胃肠道肿瘤：转移性结直肠癌治疗新策略

02月11日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛特别邀请科罗拉多大学癌症中心Wells Messersmith教授就2025年ASCO GI会议聚焦胃肠道肿瘤治疗进展。【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员会委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

BRAF V600E突变：转移性结直肠癌的重要驱动因素

BRAF V600E突变是转移性结直肠癌中最常见的BRAF突变类型，约占BRAF突变的90%。该突变会导致BRAF蛋白持续激活，进而激活下游的MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。因此，针对BRAF V600E突变的靶向治疗成为转移性结直肠癌治疗的重要策略。

针对BRAF V600E突变且错配修复功能正常、微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌患者，一项重要的临床研究——BREAKWATER研究正在进行中。该研究为一项开放标签、随机、多中心III期研究，旨在评估康奈非尼联合西妥昔单抗及化疗方案作为一线治疗方案的疗效（图1）。研究纳入初治的BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者，按1:1:1随机分为三组，分别接受康奈非尼联合西妥昔单抗、康奈非尼联合西妥昔单抗及化疗（FOLFOX或FOLFIRI）或标准治疗方案。该研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）等。

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图1.BREAKWATER研究设计

结果显示，康奈非尼联合方案在改善患者的疾病控制和生存方面取得一定进展。与标准治疗方案相比，康奈非尼联合方案显著提高了患者的ORR，提高了21%，达到60.9%，而标准治疗组仅为40%。此外，康奈非尼联合方案还提高了患者的持久缓解率（DOR），6个月DOR从标准治疗组的34.1%提高到68.7%，12个月的DOR从11.4%提高到22.4%，提示该方案可为患者带来更持久的获益（图2）。

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图2.BREAKWATER研究结果

中期OS数据显示，康奈非尼联合方案的生存曲线与标准治疗组相比出现明显分离，提示该方案可能延长患者的生存期（图3）。然而，该研究在统计学上设定的门槛非常高，Kaplan-Meier法分析显示，康奈非尼联合方案组的中位OS尚未达到预设的统计学差异。但研究者表示，从目前的数据来看，该方案疗效可观，他们将继续进行研究，期待获得更成熟的OS数据。

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图3. .BREAKWATER研究中期OS结果

在安全性方面，康奈非尼联合方案最常见的不良反应为胃肠道反应和皮疹，这与BRAF抑制剂的已知不良反应一致（图4）。此外，研究还发现该方案可增加关节痛的发生率。随着治疗时间的延长，患者可能会出现更多的不良反应，如血细胞减少症、神经病变和脱发等。研究中，康奈非尼组、西妥昔单抗组和化疗组的停药率分别为12%、13%和16%，剂量调整率分别为22%、6%和55%，提示该方案的剂量调整和管理具有一定挑战性。

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图4.安全性分析结果

该研究的积极结果促成了FDA“Project FrontRunner”项目的启动。该项目旨在加速开发和批准用于晚期或转移性癌症一线治疗的药物。通过将有前景的药物提前到一线治疗，患者可以更早地获得潜在的生存获益。

除BREAKWATER研究外，另外一项研究利用患者来源的移植瘤（PDX）模型，比较了化疗、BRAF靶向治疗以及BRAF靶向治疗联合化疗在BRAF V600E突变CRC中的疗效。研究结果显示，BRAF靶向治疗联合化疗组的疗效优于其他两组。此外，该研究还发现，一线使用BRAF靶向治疗可阻断耐药通路的激活，从而提高疗效。这一发现为BRAF靶向治疗前移提供了理论依据。

MSI-H/dMMR结直肠癌：免疫联合治疗的优势

对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，免疫检查点抑制剂联合疗法展现出巨大优势。CheckMate 8HW研究比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的疗效（图5）。结果显示，联合治疗组的PFS显著长于单药治疗组（HR=0.62），提示联合治疗可显著降低疾病进展风险。此外，联合治疗组的ORR也高于单药治疗组（71% VS 58%）。疾病控制率方面，联合治疗组为30%，单药治疗组为28%（图6）。

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图5. CheckMate 8HW研究设计

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图6. CheckMate 8HW研究PFS结果

亚组分析显示，肝转移状态似乎不影响联合治疗的疗效。这一发现与在MSS结直肠癌中观察到的情况不同。在MSS型结直肠癌中，肝转移通常与较差的预后相关。然而，在MSI-H/dMMR结直肠癌中，肝转移似乎不再是影响预后的重要因素。这一现象可能与肿瘤微环境和免疫反应的差异有关，但具体机制仍有待进一步研究。进一步分析显示，BRAF突变、肝转移以及PD-L1表达水平等因素对联合治疗的疗效没有显著影响。这表明，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，无论是否存在BRAF突变、肝转移或PD-L1表达水平如何，均可从免疫联合治疗中获益（图7）。

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图7. CheckMate 8HW研究PFS亚组分析结果

在安全性方面，联合治疗组的毒性反应发生率较低，尤其是3级和4级严重毒性反应的发生率更低。结果显示，仅约28名患者出现额外的3级和4级免疫相关不良事件。虽然部分不良事件（如腹泻、结肠炎、肝炎、肾炎、肾功能不全、肾上腺功能不全、垂体炎、糖尿病等）可能较为棘手，但通常可控。此外，生活质量评分显示，患者的生活质量得到了显著改善。

左侧RAS野生型转移性结直肠癌：抗EGFR治疗的争议与挑战

DEEPER研究旨在评估改良FOLFOXIRI方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效。该研究纳入了包括右侧结肠癌和携带BRAF突变患者在内的转移性结直肠癌患者。

研究结果显示，对于左侧RAS野生型转移性结直肠癌患者，西妥昔单抗联合改良FOLFOXIRI方案治疗的OS呈现延长趋势，中位OS为45.3个月，而贝伐珠单抗组为41.9个月，但差异无统计学意义（p=0.25）。然而，对于右侧结肠癌患者，西妥昔单抗组的OS较短，提示西妥昔单抗可能对右侧结肠癌患者的预后产生不利影响（图8）。值得注意的是，DEEPER研究中仅有约50%的患者进行了BRAF基因检测。在已知BRAF基因状态的患者中，两组的ORR相似，西妥昔单抗组为76%，贝伐珠单抗组为73%。

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图8. DEEPER研究结果

在安全性方面，西妥昔单抗组的皮疹发生率显著升高，1级及以上皮疹发生率为76.6%，3级及以上皮疹发生率为13.1%。皮疹是西妥昔单抗常见的相关不良反应。

2025 ASCO GI会议为转移性结直肠癌的治疗策略提供了重要启示。BRAF靶向治疗在一线治疗中的应用前景广阔，MSI-H/dMMR结直肠癌患者有望从免疫联合治疗中获益，左侧RAS野生型患者的抗EGFR治疗时机仍需进一步研究。随着分子检测技术的不断发展及临床研究的深入开展，转移性结直肠癌的个体化治疗方案将更加精准有效，患者的生存获益将不断提升。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong