胰腺癌素来被学界称为“癌中之王”，生存预后极差，有许多未被满足的需求。2023年已过大半，各大国际肿瘤学大会相继报告了最新研究数据，胰腺癌领域可谓“喜忧参半”，一线化疗新突破是最大的亮点之一，免疫治疗和可切除胰腺癌新辅助治疗仍缺乏高质量的循证医学证据。无论成功与否，这些研究都带给我们重要的经验和启示。特邀北京大学肿瘤医院郝纯毅教授聚焦胰腺癌领域近期进展，精选其中几项有代表性的研究进行解读与点评，以期分享前沿、预见方向。
专家介绍
北京大学肿瘤医院国际合作部主任、大外科常务副主任北京大学肿瘤医院软组织和腹膜后肿瘤中心主任，肝胆胰外二病区主任英国卡迪夫大学名誉教授
中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会主任委员中国医促会软组织肿瘤专家委员会主任委员CSCO胃肠神经内分泌瘤专家委员会副主任委员中国医促会肝癌专家委员会秘书长
中华医学会外科学分会胰腺学组委员
中国临床肿瘤学会常务理事
中国国际医学交流与促进会常务理事
北京市高层次创新创业人才支持计划领军人才享受国务院特殊津贴专家
从NAPOLI 1到3，伊立替康脂质体探索前线治疗
——NCCN指南一线治疗新增推荐NALIRIFOX方案
研究简介
NAPOLI-3研究于2023 ASCO-GI中重磅公布了阳性结果，摘要号LBA661。这是一项Ⅲ期随机对照试验(RCT)，共入组了770例转移性胰腺导管腺癌mPDAC)患者，按1:1随机分配至NALIRIFOX组（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂，383例）或Gem+NabP组（吉西他滨+白蛋白紫杉醇，387例），接受相应的一线治疗。主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性。
中位随访16.1个月。无论OS还是PFS，NALIRIFOX组较Gem+NabP组均取得了具有统计学和临床双重意义的显著改善，死亡风险降低16%[中位OS：11.1个月vs 9.2个月，风险比(HR)=0.84，95%可信区间（CI）：0.71~0.99，P=0.04]，疾病进展风险降低达30%（7.4个月vs 5.6个月，HR=0.70，95%CI：0.59~0.84，P=0.0001）；同时，NALIRIFOX组ORR也更高(41.8% vs 36.2%)。
安全性方面，NALIRIFOX组不良反应总体可控，未见新的安全信号，且严重的血液学毒性事件发生率相对更低（3~4级贫血：10.5% vs 17.4%；3~4级中性粒细胞减少：14.1% vs 24.5%）。
专家点评
吉西他滨和5-氟尿嘧啶(5-FU)一直是转移性胰腺癌一线治疗的两类基础化疗用药，且含吉西他滨方案与含5-FU方案可互为一、二线。吉西他滨+白蛋白紫杉醇是临床常用的一线治疗方案，但其PFS通常难以超过半年、约为5.5个月，OS仅在8.5个月左右，ORR仅为20%左右，且血液学毒性较明显[1]。FOLFIRINOX方案（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）一线治疗中位OS约为11.1个月，PFS约为6.4个月，ORR仅为30%左右，且总体毒性反应发生率较高[2]。
伊立替康脂质体以其创新的脂质体制剂设计，基于“高渗透、长滞留效应”提高了肿瘤局部组织中伊立替康浓度并有效延长了药物在体循环中的时间，增强了抗肿瘤效果[3-4]。NAPOLI-1研究[5-6]成功确立了伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-FU/LV)的二线治疗标准地位，伊立替康脂质体基于该研究已在国内获批相应适应症，成为24年来继吉西他滨之后首个在中国获批胰腺癌适应症的药物，并于近期已应用于国内临床。
NAPOLI-3研究将伊立替康脂质体探索步伐前移至一线治疗，将FOLFIRINOX升级为NALIRIFOX，不仅OS、PFS全面显著优于吉西他滨+白蛋白紫杉醇，ORR更是高达41.8%，超越了FOLFIRINOX既往历史数据[2]，PFS在数值上也横向优于FOLFIRINOX[2]。NALIRIFOX常见不良事件(AEs)均可控可处理，具备临床实践推广应用基础。
今年6月发布的最新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[7]中，NALIRIFOX被新增推荐为局部晚期或转移性胰腺癌一线治疗方案，丰富了选择，优化了格局。此外，该方案也有较高的ORR，或为转化治疗提供了契机。
“surgery first”or “chemotherapy first”？仍然是个问题
——NORPACT-1研究遗憾“告败
研究简介
NORPACT-1研究是一项来自北欧的多中心Ⅱ期RCT，2023 ASCO中公布了结果(LBA4005)。共入组140例可切除胰头癌患者，随机分配至新辅助治疗组（4周期FOLFIRINOX新辅助治疗+手术+8周期mFOLFIRINOX辅助治疗，77例）和直接手术组（手术+12周期mFOLFIRINOX辅助治疗，63例）。主要终点为OS。
意向性治疗(ITT)人群中，新辅助治疗组的手术切除率和辅助治疗起始率在数值上均低于直接手术组(81.8% vs 88.9%，66.2% vs 74.6%)，中位OS和18个月OS率均无统计学差异（25.1个月 vs 38.5个月，P=0.096；60% vs 73%，P=0.1）。安全性方面，新辅助治疗组≥3级AEs发生率更高(57.5% vs 40.4%)。
符合方案(PP)分析中，新辅助治疗组中位OS同样与直接手术组相当（23.0个月 vs 34.4个月，P=0.158），但其N0比例(P=0.002)和R0切除率(P=0.011)显著更高。
该研究结果不支持新辅助化疗作为可切除胰头癌的标准治疗。
专家点评
作为外科医师特别注意到了今年ASCO中的这项新辅助治疗研究。新辅助治疗目前是交界可切除和局部进展期胰腺癌的方案之一。NCCN等多部国内外指南/共识已推荐对有高危因素的可切除胰腺癌(RPC)行新辅助治疗，但是否常规开展仍然悬而未决，尚缺乏能够“一锤定音”的RCT数据，现有研究各有其局限性且结果不尽一致。
从理论上来讲，新辅助治疗对RPC有利有弊。其利包括：减小肿瘤体积、提高R0切除率（这一点在NORPACT-1研究PP分析中也有体现，新辅助治疗组N0比例和R0切除率显著提高，可进一步随访N0亚组和R0切除亚组的远期生存一探究竟），清除微转移灶、降低复发率，筛选化疗敏感性和生物学可切除性。其弊在于，新辅助治疗期间部分患者可能疾病进展、丧失手术机会，可能降低手术耐受性进而增加手术并发症发生率或导致手术取消，可能降低术后化疗耐受性、导致辅助治疗延迟或取消进而影响预后（这几点在NORPACT-1研究中亦有体现，ITT人群新辅助治疗组手术切除率和辅助治疗起始率降低，这些也是影响OS获益的重要因素）。此外，新辅助治疗前的肿瘤穿刺活检有可能会延误治疗时间、潜在增加并发症风险。
该研究是一项Ⅱ期研究，且样本量有限，因此研究结果的代表性有限，尚不能以此研究确认新辅助治疗在RPC中究竟有何价值。FOLFIRINOX的高毒性可能也是影响患者手术和化疗耐受性的重要原因，降低毒性的方案值得探索。精准医学时代，任何治疗都不宜“one-size-fits-all”，“选择为王”将是肿瘤外科的黄金法则，RPC新辅助治疗亦是如此，基于多学科团队(MDT)平台、结合Biomarker筛选获益人群与合适方案（强度、周期或联合放疗等）、制订个体化综合治疗策略是必由之路。同时NORPACT-1研究者表示后期也将开展基于Biomarker的研究。
微光成炬”，免疫治疗添新证
——小样本回顾性研究再燃“星星之火”
研究简介
2023 ASCO中公布了一项欧洲多中心回顾性分析数据（摘要号：4148），纳入了2016年2月至2022年5月期间接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的31例错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)型晚期PDAC患者。中位随访18个月，ORR达48.4%，疾病控制率(DCR)达67.7%；中位PFS为26.7个月，中位OS尚未达到，12个月和24个月OS率分别为76.2%和64.3%。总体耐受性良好，未发生3级以上AEs。
专家点评
胰腺癌的普遍“冷肿瘤”生物学特性是影响免疫治疗疗效的重要因素。 ICIs在多种dMMR/MSI-H晚期实体瘤中都显示了较优的疗效和长生存获益，但对dMMR/MSI-H型PDAC似乎仍然不尽如人意。目前中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐dMMR/MSI-H转移性胰腺癌一线治疗中体能状态较差的患者可选择PD-1/PD-L1抑制剂（Ⅱ级推荐），二线及以上治疗无论体能状态均可考虑PD-1/PD-L1抑制剂（Ⅲ级推荐），推荐强度均较弱，远不似胃癌、肠癌等瘤种中免疫治疗在dMMR/MSI-H患者中有较高级别的推荐。
这虽然是一项小样本的回顾性分析，证据级别较低，且混杂因素较多（比如ICIs的种类、免疫治疗的线数等），但其近期和远期疗效数据在晚期PDAC中来讲都是较为亮眼的，ORR接近50%(48.4%)，中位PFS超过了2年（26.7个月），近2/3964.3%)的患者生存超过了2年，且不乏生存超过5年的患者，显示了免疫治疗特有的“拖尾效应”，且总体安全性良好，为免疫治疗在胰腺癌领域增加了新的循证证据，也注入了更多信心。但dMMR/MSI-H在胰腺癌患者中的比例非常有限，属于高特异、低覆盖，我们仍然殷切期望通过联合治疗（化疗、放疗等）来提升免疫治疗敏感性、扩大受益人群。期待更大样本量的、设计缜密的前瞻性RCT进一步验证免疫治疗的价值。
以患者为中心，探索伊立替康脂质体新方案
——NASOX可能成为一线治疗中更为便利的选择
研究简介
2023 ESMO-GI中，伊立替康脂质体再度传来PDAC一线治疗的新研究进展（摘要号：SO-7）。这是一项Ⅰ/Ⅱ期研究，初步探索了伊立替康脂质体+奥沙利铂+S-1（NASOX）一线治疗不可切除或转移性PDAC的疗效和安全性。研究初衷是基于NAPOLI-3研究中NALIRIFOX方案的显著临床获益，将其中的5-FU替换为S-1这一种口服氟嘧啶类药物，旨在避免连续46小时输注5-FU、亦可避免为输注5-FU而进行的中央静脉置管，提升治疗的便利性、减少患者的输液痛苦。
Ⅰ期研究明确了NASOX方案的Ⅱ期研究推荐剂量（R2PD）：伊立替康脂质体50 mg/m2 D1、奥沙利铂60 mg/m2 D1、S-1 40 mg/m2 BID D1~7，每2周一次。
本次Ⅱ期研究分析共纳入了41例患者，其中37例(90.2%)为mPDAC。中位随访9.67个月，ORR达58.5%，其中1例获得了完全缓解(CR)，DCR达90.2%；中位PFS为7.0个月，中位OS为12.6个月。3~4级AEs以中性粒细胞减少(29.3%)、腹泻(12.2%)、厌食(7.3%)为主。2例mPDAC患者转为手术治疗而中止研究。
研究初步证实，NASOX的有效性和安全性与NALIRIFOX在NAPOLI-3研究中的结果相当，有可能成为不可切除或转移性 PDAC可行且有效的一线疗法；并可避免46小时连续输注5-FU和为输注5-FU而进行的中央静脉置管，为患者提供了更大的便利。
专家点评
NAPOLI-3研究已经取得了成功，NALIRIFOX已被NCCN指南新增推荐用于mPDAC的一线治疗，但伊立替康脂质体仍然在一线治疗中进行相关组合方案的研究。本研究的初衷为了给患者提供更便利、更少痛苦的有效且安全的替代方案，体现了以患者为中心的医学人文精神，较为可贵。尽管目前仅报告了Ⅱ期研究数据，NASOX方案已显示出一定的潜力，ORR和中位OS在数值上均超越了NAPOLI-3研究，还有1例达到了CR，中位OS突破了1年大关；DCR高达90.2%，中位PFS与NALIRIFOX相当；安全性可控，未出现新的AEs信号。同样，如此高的ORR也反映了用于转化治疗的可期潜力，该研究中也有2例mPDAC患者获得了手术机会。总的来说，NASOX有望成为不可切除或转移性 PDAC一线治疗新方案，期待在更大规模的Ⅲ期RCT中进一步验证。
小结
本文分享的4项今年各学术年会中在胰腺癌领域的有代表性研究，同时也是长期以来的难点。一线治疗已经久未诞生取得Ⅲ期优效性结果的新方案，伊立替康脂质体继NAPOLI-1研究成功破局二线治疗之后，NAPOLI-3研究再获成功，为其一线应用提供了新的循证证据，目前NALIRIFOX方案已获得NCCN指南推荐；同时，NASOX在有疗效获益和安全性的前提下有望提供更为便利、治疗体验更好的新选择。
RPC新辅助治疗的价值依然悬而未决，NORPACT-1研究以阴性结果告终、不支持FOLFIRINOX新辅助治疗，当前我们最迫切需要的是高级别的RCT证据以及高效力的Biomarker来筛选获益人群和方案。免疫治疗在各大瘤种“风生水起”，在胰腺癌领域却始终难有起色，欧洲的这项小样本回顾性研究报告了ICIs在dMMR/MSI-H晚期PDAC中的积极疗效，但证据级别有限，并且在胰腺癌患者中dMMR/MSI-H占比十分有限。
总而言之，在众多实体瘤治疗发展高歌猛进的时代，胰腺癌领域研究者和医生的信心和“斗志”备受考验。尽管道路坎坷崎岖，但一直都未停下探索的脚步。希望业内同道以坚忍不拔的意志、以不断精进的探索思路继续携手前行！
[1] Von Hoff DD, et al. N Engl J Med，2013，369(18):1691-1703.
[2] Conroy T, et al. N Engl J Med，2011，364(19):1817-1825.
[3] Steichen SD,et al. Eur J Pharm Sci,2013，48(3):416-427.
[4]杨艳芳,等.药学学报,2013,48(11):1644-1650.
[5]Wang-Gillam A, et al. Lancet，2016，387(10018):545-557.
[6]Bang YJ, et al. Cancer Sci，2020，111(2):513-527.
[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：pancreatic carcinoma，Version 2.2023.
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